用于正电子发射断层术的化合物制造技术

在此描述了用于使用正电子发射断层术诊断和/或监测病原性疾病的化合物、组合物以及方法。还描述了具有化学式B‑L‑P的共轭物，其中B是选自维生素受体结合配体(诸如叶酸)、PSMA结合配体、或PSMA抑制剂的靶向剂的自由基；L是二价接头，该二价接头包含天冬氨酸、赖氨酸、或精氨酸，并且P是显像剂或放射治疗剂，诸如放射性核素或含放射性核素基团的自由基，或者是能够结合放射性核素诸如金属螯合基团的化合物的自由基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于正电子发射断层术的化合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年11月14日提交的美国临时申请序列号61/904,387、2013年11月14日提交的61/904400以及2013年11月27日提交的61/909,822的权益，这些申请中的每一个的披露内容通过引用以其全部内容结合在此。
在此描述的本专利技术涉及用于使用放射性核素诊断和/或监测疾病和疾病状态的化合物、组合物以及方法。具体而言，在此描述的本专利技术涉及用于使用正电子发射断层术(PET)的放射性核素诊断和/或监测病原性疾病状态的化合物、组合物以及方法。专利技术背景与概述PET是一种检测由正电子产生放射性核素间接发射的γ射线对的核成像方法。由于两条发射的γ射线在完全相反的方向上传播，有可能从发射的γ射线的起源的计算机分析定位它们的起源地点，并且因此重构所有正电子发射体的三维图像。与其他放射成像模态诸如SPECT相比较，PET据报道在预临床和临床应用中都显示出较高敏感度(约2个数量级)、较好的空间分辨率(约5mm)、较好的信噪特征以及优异的示踪剂量化。此外，与标准SPECT成像对全身扫描所要求的约90分钟相对比，PET图像采集常规可以在约20分钟内执行。另外，体内PET成像通常仅要求次纳摩尔(10-10至10-12)浓度的放射性示踪剂，据报道这能使对其他生物体系的潜在损害最小化。最终，PET允许定量动态成像，这可以通过受体占用来促进靶标作用的动力学研究。在此已发现PET试剂可以使用维生素受体和/或前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向预先确定的组织。例如，维生素受体在某些病原细胞上过表达，这些病原细胞包括许多癌细胞类型、活化巨噬细胞以及活化单核细胞。具体而言，叶酸受体在许多癌症中是过表达的。以高亲和力(<1nM)结合维生素叶酸的叶酸受体，38KDGPI锚定蛋白在包括卵巢、乳腺、支气管以及脑肿瘤的许多恶性组织上过表达。据估计，所有卵巢癌中的95％过表达叶酸受体。相比之下，除了肾、脉络丛以及胎盘之外，正常组织表达低的或不易察觉的水平的叶酸受体。大多数细胞还使用不相关的还原型叶酸载体来获取必要的叶酸。叶酸受体还在活化巨噬细胞和活化单核细胞上过表达。另外，也已经报道了叶酸受体β(叶酸受体的非上皮同工型)在活化而非休眠的滑液巨噬细胞上表达。活化巨噬细胞可以通过在巨噬细胞中非特异性地吞噬并杀死外来病原体、通过显示来自在上面其可以被其他免疫细胞识别的巨噬细胞表面上的外来蛋白质的退化的肽，以及通过隐藏调节T和B淋巴细胞的功能的细胞因子和其他因子来参与免疫反应，结果是进一步刺激免疫反应。然而，活化巨噬细胞在一些情况下还可以为疾病的病理生理学作出贡献。例如，活化巨噬细胞可以为动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、自体免疫疾病状态和移植物抗宿主疾病，以及其他疾病状态作出贡献。在维生素受体结合到维生素受体(诸如叶酸和类似物以及叶酸的衍生物结合到叶酸受体)之后，快速胞吞作用将维生素递送到细胞中，在低pH下在内体区室内不能除去该维生素。重要的是，小分子、蛋白质以及甚至脂质体共价地缀合到维生素和其他维生素受体结合配体并不能阻断配体结合到其受体的能力，并且因此这类配体共轭物能够容易地被递送并且能够通过受体介导的胞吞作用进入细胞。因此，诊断剂、显像剂和治疗剂可以靶向包括叶酸受体的维生素受体，以用于递送到维生素受体表达细胞中。前列腺是男性生殖器官，它的作用是产生并储存精液，精液在生殖过程中为被引入到阴道中的精子的存活提供营养物和流体。像其他组织一样，前列腺可以发展恶性的(癌性的)或良性的(非癌性的)肿瘤。据报道前列腺癌在西方社会中是最常见的男性癌症之一，并且是美国男性中恶性肿瘤的第二主导形式。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是在前列腺癌上过表达的一种生物标记物。当与人体内的其他器官诸如肾、近端小肠以及唾液腺相比较时，PSMA是在恶性的前列腺组织中过表达。PSMA也在许多非前列腺实体瘤(包括肺、结肠、乳腺、肾、肝以及胰腺癌)内在新生血管系统上表达，但在正常血管系统上不表达。然而，PSMA在大脑中微弱地表达。PSMA是具有约110kD分子量的一种II型细胞表面膜结合的糖蛋白，包括胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)、以及扩大的胞外结构域(氨基酸44-750)。虽然胞内区段和跨膜结构域的功能当前被报道成是不重要的，但胞外结构域参与若干种相异的活动。例如，PSMA在中枢神经系统中起到一定作用，其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸酯(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。PSMA在近端小肠中也起到一定作用，其中它从来自肽和小分子的多-γ-谷氨酸化叶酸酯和α-连接的谷氨酸酯中去除γ-连接的谷氨酸酯。虽然PSMA对前列腺癌细胞的具体作用仍然不确定，但已知PSMA能快速进入到细胞中，这与细胞表面结合受体如维生素受体类似。PSMA是通过披网格蛋白小窝内化的，并且随后可以再循环到细胞表面或到达溶酶体。因而，诊断剂、显像剂和治疗剂可以靶向PSMA，以用于递送到PSMA表达细胞(诸如前列腺癌细胞)中。在此已发现在此描述的化合物和组合物可用于靶向和递送放射性核素以用于诊断和/或监测由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态。此外，已发现在此描述的化合物和组合物还可用于靶向和递送放射性核素以用于在放射治疗中治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态。于在此描述的本专利技术的一个说明性和非限制性实施例中，在此描述的化合物和组合物用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态。在另一个说明性实施例中，在此描述了用于施用在此描述用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态的化合物和组合物的方法。在另一个实施例中，在此描述了化合物和组合物对于制造用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态的药剂的用途。在另一个实施例中，在此描述了用于制备和/或使用在此描述用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态的化合物和组合物的试剂盒。附图简述图1A示出了18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043叶酸-NOTA-Al-18F共轭物在携带KB肿瘤异种移植物的裸小鼠中注射后90分钟时在不同组织中的死后生物分布研究。对于每个组织，直方图从左到右以4个为一组：18F-AIF-QC07017、18F-AIF-QC07017+过量叶酸、18F-AIF-QC07043、18F-AIF-QC07043+过量叶酸。图1B示出了18F-AIF-QC07017叶酸-NOTA-Al-18F共轭物在携带KB肿瘤异种移植物或A549肿瘤异种移植物的裸小鼠中注射后90分钟时在不同组织中的死后生物分布研究。应理解，竖轴已经扩展并且肾数据已被截断。对于每个组织，直方图从左到右以4个为一组：18F-AIF-QC07017对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017+过量叶酸对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017+过量叶酸对抗KB肿瘤异种移植物。图1C示出了18F-AIF-QC07043叶酸-NOTA-Al-18F共本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共轭物，该共轭物具有以下化学式B‑L‑P或其药学上可接受的盐，其中B是选自维生素受体结合配体、PSMA结合配体、以及PSMA抑制剂的靶向剂的自由基，L是二价接头，并且P是显像剂或放射治疗剂，诸如放射性核素或含放射性核素基团、或它们的前体的自由基，或者是能够结合放射性核素或含放射性核素基团诸如金属螯合基团的化合物的自由基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.14 US 61/904,400;2013.11.14 US 61/904,387;1.一种共轭物，该共轭物具有以下化学式B-L-P或其药学上可接受的盐，其中B是PSMA结合配体或PSMA抑制剂的自由基，L是二价接头，并且P选自由以下组成的组：2.如权利要求1所述的共轭物，其中该接头包含多肽，该多肽包含苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、或天冬氨酸、或它们的组合。3.如权利要求1所述的共轭物，其中该接头不包括具有化学式NH-(CH2)2-NH的双自由基。4.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式或其包含螯合金属的衍生物。5.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式或其包含螯合金属的衍生物。6.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·R·弗拉霍夫，C·P·利蒙，P·S·洛，加思·L·帕勒姆，陈庆寿，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US