制药方法和中间体技术

本公开提供了大规模制备式(I)的化合物或其水合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开提供了大规模制备式(I)的化合物或其水合物的方法和中间体。【专利说明】制药方法和中间体
本专利技术涉及药物化合物的大规模制造，特别是2,4_嘧啶二胺以及其中使用的中间 体的大规模制造。 专利技术背景国际专利申请W0 2005/016893公开了2,4-嘧啶二胺化合物，以及其可药用盐和其 制造方法，其可用于治疗和预防各种疾病。国际专利申请W0 2006/078846公开了2,4_嘧啶二胺化合物的前药和其制造方法。 国际专利申请W0 2011/002999公开了制备式（I)的2，4-嘧啶二胺化合物的方法： 式(I)的化合物被开发为一种活性药物化合物。 专利技术概述 用于成本有效、高效和环境敏感的制造式（I)的化合物的适当方法是合意的。同样 合意的是利用降低产物降解和改善反应选择性的制造条件。本专利技术提供了大规模制造式 (I)的化合物以及其水合物(如六水合物)的方法。 在本专利技术的第一方面，提供了用于制备式（I)的化合物或其水合物的方法，其包 括： (a)使式(II)的化合物的酰胺溶剂合物与胺在适于形成式(II)的化合物的胺盐的 条件下接触； 和 (b)使所述胺盐与包含钠离子的试剂在适于形成式（I)的化合物或其水合物的条 件下接触。 在本专利技术的一个实施方案中，通过该方法制得的式(I)的化合物是水合物。在一个 特定实施方案中，通过该方法制得的式(I)的化合物是六水合物。在一些实施方案中，式（II)的化合物的酰胺溶剂合物的酰胺组分是R3()CON(R 2)2， 其中各R2独立地为-HSCh烷基，或两个R2基团与它们所连接的氮一起构成4至6元杂环环， 并且R 3()是-HSCh烷基;或R3()和R2基团中的一个与它们所连接的氮一起分别结合以形成4至 6元杂环环，而另一个R 2基团独立地为-HSCh烷基。 在一些实施方案中，该酰胺组分选自N，N-二-(&-4烷基)_甲酰胺、N，N-二-(Q-4烷 基)-乙酰胺、N-&-6烷基-吡咯烷酮或N-&-6烷基-哌啶酮。在再进一步的实施方案中，该酰胺组分是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。在特定实施方案中，该酰胺溶剂合物具有式(III): 在仍进一步的实施方案中，式（II)的化合物的胺盐的胺组分是N(R4())3,其中各R 4() 独立地为-H或Ch2烷基，或两个R4()基团与它们所连接的氮一起构成4至6元杂环环，剩余的 R 4°基团是-H或12烷基。 在又进一步的实施方案中，式（II)的化合物的胺盐的胺组分是N(R4())3,其中各R 4() 独立地为Ch2烷基，或两个R4()基团与它们所连接的氮一起构成4至6元杂环环，剩余的R 4()基 团是12烷基。 在进一步的实施方案中，该胺组分选自N(&-6烷基)3、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。 在仍进一步的实施方案中，该胺组分是WCk烷基)3,如三甲胺、二甲基乙胺、三乙 胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺。在进一步的实施方案中，该胺组分是三乙胺。在进一步的实施方案中，式（II)的化合物的胺盐是三乙基铵盐。在仍进一步的实 施方案中，三乙胺与式（II)的化合物的化学计量比为0.5:1至2.5:1，例如1.5:1至2.5:1，如 大约2:1。在又进一步的实施方案中，该胺盐是式（II)的化合物的双(三乙基铵)盐(式（IV) 的化合物）： 在进一步的实施方案中，适于形成式（II)的化合物的胺盐的条件包括将所述胺在 极性溶剂和水中的溶液与式(II)的化合物的酰胺溶剂合物混合。 在进一步的实施方案中，适于形成式(II)的化合物的胺盐的条件包括： (a)将所述胺在极性溶剂和水中的溶液与式（II)的化合物的酰胺溶剂合物混合； 和 (b)过滤该反应混合物。在仍进一步的实施方案中，该极性溶剂选自醇、丙酮、乙腈和二甲亚砜。在再进一 步的实施方案中，该极性溶剂是醇，如异丙醇。在进一步的实施方案中，所述胺盐的形成在不超过70°C，例如大约0°C至不超过60 °C、50°C、40 °C、30 °C、20°C或10°C，如大约10 °C至大约30°C的温度下进行。在仍进一步的实 施方案中，所述胺盐的形成在环境温度下进行。 在又进一步的实施方案中，将所述胺在极性溶剂和水中的溶液添加到该酰胺溶剂 合物中。 在进一步的实施方案中，适于形成式（I)的化合物或其水合物的条件包括使包含 钠离子的试剂在极性溶剂和水中的溶液与获自先前步骤的式（II)的化合物的胺盐的溶液 混合。在仍进一步的实施方案中，该极性溶剂选自醇、丙酮、乙腈和二甲亚砜。在再进一 步的实施方案中，该极性溶剂是醇，如异丙醇。在仍进一步的实施方案中，该极性溶剂与先 前步骤中使用的极性溶剂相同。 在进一步的实施方案中，包含钠离子的试剂选自氯化钠、乙酸钠、碳酸钠、硫酸钠 或2-乙基己酸钠，例如氯化钠或乙基己酸钠，如2-乙基己酸钠。 在进一步的实施方案中，将包含钠离子的试剂添加到该胺盐的溶液中。 在进一步的实施方案中，式(I)的化合物或其水合物的形成在不超过70°C，例如不 超过60 °C、50 °C、40°C、30°C、20°C或10 °C的温度下进行。在仍进一步的实施方案中，该形成 在不超过40 °C的温度下进行。在再进一步的实施方案中，在加入包含钠离子的试剂之前将该胺盐的溶液升温至 所需反应温度。在仍进一步的实施方案中，包含钠离子的试剂与式(II)的化合物的胺盐的溶液的 混合溶液还包含式(I)的化合物或其水合物的晶种。 在进一步的实施方案中，将包含钠离子的试剂的一部分（例如小于50%，如小于 40%、30%、20%、10%或5%，例如小于5% )和式（I)的化合物或其水合物的晶种添加到式 (II)的化合物的胺盐的溶液中。该反应混合物然后在添加剩余的包含钠离子的试剂前保持 一段时间（例如至少2小时，如至少3小时、4小时、5小时、12小时或24小时）。 在进一步的实施方案中，包含钠离子的试剂经延长的时间（例如至少2小时，如至 少3小时、4小时、5小时、12小时或24小时)加入。 在进一步的实施方案中，在过滤前将该反应混合物冷却至不超过30°C，例如不超 过20°C或10°C的温度。在仍进一步的实施方案中，在过滤前将该反应混合物冷却至环境温 度。 在进一步的实施方案中，适于形成式（I)的化合物或其水合物的条件进一步包括 在过滤后用极性溶剂和水洗涤该反应混合物。 此种将式（II)的化合物的酰胺溶剂合物转化为式(I)的化合物或其水合物的方法 提供了超越以前所述的方法的许多优点，并更适于大规模制造。与先前的公开内容相比，该方法将W0 2011/002999中所述的转化反应的77%的产 品产率改善至大于90%的产品产率。 该方法降低了先前所述的总工艺体积，例如与15相对体积相比能够使用8相对体 积。这是改善产品产率的一个因素。总体积的降低也提供了经济和环境的优势。 技术人员将了解，在活性药物化合物的制造中，引入用于最终工艺步骤中所用所 有材料的溶液的过滤步骤是从分离过程中和从最终产物中消除微粒物质的要求。可以制备 在该方法中生成的胺盐(三乙基铵盐，如双(三乙基铵）盐），并且在环境温度下过滤所得溶 液，不会发生显著的不合意的产物降解。还可以制备该胺盐，并且所得溶液在环境温本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)的化合物或其水合物的方法：包括：(a)使式(II)的化合物的酰胺溶剂合物：与胺在适于形成式(II)的化合物的胺盐的条件下接触；和(b)使所述胺盐与包含钠离子的试剂在适于形成式(I)的化合物或其水合物的条件下接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：本尼迪克特麦基弗，路易斯J迪奥拉奇奥，马丁F琼斯，利费里斯，索菲LM简邦，帕韦尔S西德尔基，格韦迪昂H丘吉尔，彼得A克拉夫茨，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，本尼迪克特麦基弗，路易斯J迪奥拉奇奥，马丁F琼斯，利费里斯，索菲LM简邦，帕韦尔S西德尔基，格韦迪昂H丘吉尔，彼得A克拉夫茨，
类型：发明
国别省市：美国;US