一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑氮杂胞嘧啶的合成方法，包括以下步骤：(1)向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸和催化剂对甲苯磺酸，加热反应后得到乳状物；(2)用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5‑氮杂胞嘧啶。本发明专利技术以利用高压反应釜，在对甲苯磺酸催化条件下，有效地降低了脒基脲甲酸盐的脱水反应温度，直接利用体系内的无水甲酸作为脱水剂，简化了合成工艺的步骤，减少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反应收率以双氰胺计高于80％。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种5?氮杂胞嘧啶的合成方法，包括以下步骤：(1)向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸和催化剂对甲苯磺酸，加热反应后得到乳状物；(2)用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5?氮杂胞嘧啶。本专利技术以利用高压反应釜，在对甲苯磺酸催化条件下，有效地降低了脒基脲甲酸盐的脱水反应温度，直接利用体系内的无水甲酸作为脱水剂，简化了合成工艺的步骤，减少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反应收率以双氰胺计高于80％。【专利说明】-种5-氮杂胞略暗的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，尤其设及一种5-氮杂胞喀晚的合成方法。
技术介绍
5-氮杂胞喀晚是化学合成氮杂糖巧类药物的基础原料。W5-氮杂胞喀晚为原料的 治疗药物有5-氮杂胞巧，商品名称Vidaza。还有5-氮杂-2'-脱氧胞巧，商品名称 Deci化bine。他们都属于去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。其在 临床上对于骨髓增生异常综合征、髓性细胞白血病、镶状细胞性贫血、W及在一些实体肿瘤 中的疗效已经得到美国抑A的认证。 在过去的临床实践中，5-氮杂胞巧类药物的疗效和安全性得到了不断的验证，其 适应症也随着各种应用研究的开展而延伸，逐渐用于多种不同的恶性肿瘤的治疗，取得了 很好的治疗效果。随着经济的快速发展，人民生活方式的转变W及人口老龄化进程的加速， 癌症已经成为继屯、脑血管疾病之后排第二位的严重影响人民身体健康的非传染性疾病。因 此绿色低成本的5-氮杂胞喀晚合成工艺的开发将有助于5-氮杂胞巧类药物更进一步的临 床应用研究开展，同时有效降低我国恶性肿瘤患者治疗的成本。 最早关于5-氮杂胞喀晚的报道是化undmann等人在1954年报道的一种方法 (Grundmann et al.Zur Kenntnis der Amino-triazine Chemische Berichte，1954(87)， 19-23。）：将双氯胺和甲酸直接混合后，在烧瓶中在130°C的条件下反应3小时后，得到大量 的糊状固体，加入乙醇洗涂，最后得到5-氮杂胞喀晚(化学反应式如下），运一方法的收率不 足20%，而且在反应过程中产生大量的双氯胺共聚物，难W分离提纯。 另外一种方案是利用脉基脈与原甲酸S乙醋反应(PCT专利，Bigatti ,Ettore et al，W02010017374.美国专利，Bigatti，E〇et al. ;US201035354;捷克专利，Piskala, Alois et al.CZ269077)，在DMF中回流获得5-氮杂胞喀晚，运一反应的收率可W达到28%。郭刚等 人（G.Guo,Synthesis and antiproliferative activities of 5-azacytidine analogs in human leukemia cells,molecules, 13(7),2008,1487-1500)利用原甲酸S甲醋为原料 可W获得85%的收率。但反应过程中用了化学性质不稳定且不属于大宗市售原料的脉基 脈，相对合成成本高昂（化学反应式如下）。[0007 Niedballa等（Niedballa U,and Vobr H.A General Synthesis of N-glycosides V.Synthesis of 5-Azacytidines.Journal of Organic Chemistry,1974, 39，3762-3764.) W双腊胺和甲酸为原料在乙酢中140°C回流化，得到5-氮杂胞喀晚，产率 34.6% (化学反应式如下）。运一方案使用了=种原料，后续副产品难W循环利用。 V UJ J 丄11丄、V U J J 丄11丄,O . IY . nil 丄 mp 丄 UVCU aiiu 〇|^〇丄〇1^ 丄 c ±〇r the Synthesis of 5-Azacytidine:An Antineoplastic Drug,Organic Process Researchfe Development ,17(2) ,2013,303-306,张文生等，5-氮杂胞喀晚合成工艺，武汉大学学报(理 学版），2003,49(4) ,454-456)等人采用两步法工艺，W双氯胺和甲酸为原料，先反应获得中 间产物脉基脈甲酸盐，纯化后脱水制备5-氮杂胞喀晚(化学反应式如下），合成收率可W达 到60 %。 近几年，随着国际整体精细化工产业向我国转移，我国的医药原料药产业发展迅 速，国内的氮杂胞巧类药物的产量逐年上升。目前采用的工艺基本上是W双氯胺和甲酸为 原料，选择合适的溶媒进行液相合成。但在反应过程中产生的有机废物及废水较多，环境污 染压力大。尤其是其最终产品精制过程中使用大量的酒精，对工艺安全控制和废液处理都 难度增大。因此绿色低排放是当前此类原料药物合成新工艺开发的主要研究方向。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了解决上述问题，提供一种5-氮杂胞喀晚的合成方法，它具 有投料简便，副反应少，生产成本低，能够实现工业化生产优点。 为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案： -种5-氮杂胞喀晚的合成方法，包括W下步骤： (1)向密闭反应装置中加入双氯胺、甲酸和催化剂对甲苯横酸，加热反应后得到乳 状物； (2)用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5-氮杂胞喀晚。 具体的化学反应式如下：[001 优选:所述步骤(1)在高压反应蓋中进行。 优选:所述甲酸与双氯胺的投料质量比为(1-2): (2-4)，更优选3:5。 优选:所述甲苯横酸的加入量是双氯胺质量的0.1 %-0.5%，更优选0.2%。 优选:所述甲酸的质量分数为98%-99.5%。 优选:步骤(1)中的反应条件:反应溫度为100-120°C(更优选:IO(TC),反应时间为 1-2小时(更优选:1.5小时）。 优选:所述步骤(2)中盐酸的质量分数为5%，所述盐酸的投料体积与步骤(1)中甲 酸投料体积比为(7-10):1(更优选:8:1)，所述热风烘箱干燥的溫度为80-85°C。 优选:所述步骤(2)的具体步骤:将步骤(1)得到的产物转移至反应蓋中，加入稀盐 酸，加热回流至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入氨水调节 抑后，析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚。 优选:所述氨水的质量分数为30%，调节pH至5-7(更优选pH为6)。 优选，所述甲酸、双氯胺、对甲苯横酸、盐酸、氨水均为化学纯。 本专利技术W甲酸、双氯胺为原料，对甲苯横酸为催化剂，采用高压反应装置，利用甲 酸和双氯胺反应过程中产生的热量升高蓋体压力，降低了甲酸体系的反应溫度，避免了双 氯胺的聚合副反应的发生。母液可W循环利用，实现整个合成工艺的绿色化。 甲酸与双氯胺反应生成5-氮杂胞喀晚从反应动力学的角度上分为两步，首先是双 氯胺在酸性条件下氯基水化生成脉基脈，然后脉基脈再与甲酸发生分子间脱水合环反应生 成5-氮杂胞喀晚。反应的第一步需要水作为反应物质，而第二步甲酸和脉基脈之间会脱去 两分子的水。如果体系内水量过大，在强酸性条件下，氯基会进一步水解为簇基使得双氯胺 在高溫条件下分解成氨。因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑氮杂胞嘧啶的合成方法，其特征是：包括以下步骤：(1)向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸和催化剂对甲苯磺酸，加热反应后得到乳状物；(2)用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5‑氮杂胞嘧啶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈红余，田永福，孙风程，王科，
申请(专利权)人：宁夏思科达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏;64