本发明专利技术涉及预期用于加压定量雾化吸入器的气雾剂溶液组合物，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物、任选地与一种或多种另外的活性成分的组合，该气雾剂溶液用选择用量的无机酸稳定，且其中当储存在25℃和60％相对湿度(RH)下的罐中的加速条件下6个月时，降解产物N‑(3‑溴)‑[2‑羟基‑5‑[1‑羟基‑2‑[1‑(4‑甲氧基苯基)丙‑2‑基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量低于定量检测限，所述罐内部被包含氟化乙丙烯(FEP)的聚合物涂敷。任选的一种或多种活性成分可以是吸入皮质类固醇，其选自二丙酸倍氯米松、布地奈德或其22R‑表异构体、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及预期用于加压计量吸入器(pMDI)的气雾剂溶液组合物，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物，任选地与吸入皮质类固醇(ICS)组合，该气雾剂溶液用选择用量的无机酸稳定，该组合物包含在金属罐中，所述金属罐可内部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的树脂涂敷。更具体地，在严苛的温度和相对湿度(RH)条件下在上述的涂敷罐中长时间储存时，本专利技术提供上述pMDI组合物显示降解产物，特别是N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量充分低于定量检出限(即，相对于6μg/启喷(actuation)的理论富马酸福莫特罗含量低于0.10％w/w)。本专利技术还涉及所述稳定的气雾剂溶液组合物在预防和治疗呼吸道疾病，特别是阻塞性呼吸病例如哮喘和COPD中的用途。专利技术背景格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel等人，Chest 2005；128:1974-1979)。WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。该专利申请主要关注适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。WO 2005/074918公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合及其在治疗呼吸道疾病中的应用。WO 2005/110402涉及用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的格隆溴
铵与茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的β-2激动剂的组合。WO 2006/105401涉及用于预防和治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合；任选的抗胆碱能药中有格隆溴铵。根据WO 2007/057223和WO 2007/057222，据报道格隆溴铵与抗炎类固醇，特别是与糠酸莫米松的组合提供了治疗炎性和阻塞性气道疾病的治疗有益性。WO 2007/057221和WO 2007/057219涉及葡萄糖吡咯(glycopyrronium)盐与茚满基衍生物β-2激动剂(或类似物)或与与抗炎类固醇，特别是与糠酸莫米松的组合。WO 00/07567在实施例4中公开了气雾剂混悬液制剂，其中向微粉化活性成分即富马酸福莫特罗、格隆溴铵和色甘酸二钠的混合物中加入了HFA和一氧化二氮的推进剂混合物以及2％重量的乙醇。有关格隆溴铵的专著The“Martindale.The complete drugreference”,2002年1月(467页)在有关该物质与输注水溶液和添加剂的相容性研究中显示，由于酯水解格隆溴铵的稳定性在高于pH 6时存在问题。US 2002/025299公开了不同活性成分的加压气雾剂溶液制剂，其中活性成分是福莫特罗或其与二丙酸倍氯米松的组合，进一步被HCl酸化并且储存在指定罐中，例如不锈钢或阳极氧化的铝，或甚至衬有惰性有机涂层。WO 2005/074900公开了抗胆碱能药与β-2模拟剂的可吸入组合产品，其用于治疗炎性或阻塞性呼吸病，在实施例中显示格隆溴铵的R,R-对映体与福莫特罗组合的制剂，作为DPI制剂或pMDI混悬液。US 2006/0257324公开了在HFA推进剂-共溶剂系统中两种或多种溶解的药物组合的递送，该药物组合物具有基本上相同的粒度分布且由此允许共同沉积在相同肺部区域道上。这些制剂包含β-2激动剂(福莫特罗或卡莫特罗为示例)和皮质类固醇(二丙酸倍氯米松为示例)或抗胆碱能药，例如异丙托铵、氧托品、噻托溴铵或格隆溴铵，后者
这些仅一般地引述在说明书中。福莫特罗是β-2肾上腺素能激动剂药物，其能够松弛支气管中的平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症。它通常用于处置哮喘和其它呼吸系统病症。近期，包含富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松(BDP)的有效联合疗法已经可以在商品名下得到。该产品被设计成可通过各种气雾剂装置，也包括加压定量雾化吸入器(pMDI)递送至肺。在这方面，已知富马酸福莫特罗的气雾剂溶液相对不稳定并且当在储存在最适度以下条件下时具有短的贮存期限。为了避免这种缺陷，已经通过掺入适量的无机酸适当地研发了组合物，掺入适量的无机酸以便在选择的表观pH范围稳定福莫特罗成分，例如，如EP1157689中所述。在WO 2011/076843中，申请人还公开了pMDI气雾剂溶液制剂，其包含与福莫特罗或其盐组合的格隆溴铵，任选地包括吸入皮质类固醇，例如BDP，其中加入适量的无机酸，特别是0.1-0.3μg/μl的1MHCl，使得福莫特罗和格隆溴铵成分被适当地稳定。此外，上述组合物能够将其中称作DP3的降解产物的量维持至低水平。然而，当使用相对高用量的酸作为福莫特罗和葡萄糖吡喀成分的稳定佐剂时，在25℃和60％相对湿度(RH)下储存3个月时检测到的DP3的量实际上是显著的。因此，正如WO 2011/076843中所公开的，由此可能需要包含从气雾剂罐顶空除去氧的另外的步骤，例如加入通过经气雾剂罐的填充工艺中的真空卷边清除氧的步骤，以便降低DP3含量。在这类组合的制剂研发过程中，随后将降解产物DP3鉴定为N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(参见实验部分中的分析细节)。当对其定量明显高于鉴定/定量阈值时(相对于6μg/启喷的理论富马酸福莫特罗含量≥1.0％w/w[如ICH Guideline Q3B(R2)中所定义])，作为这种降解产物的形成，可以代表这些pMDI组合制剂的潜在问题，
降低DP3含量使其低于可接受的阈值的方式可能是特别有利的，所述方式不同于已知的那些，包括除去氧和在制备期间的填充气雾剂罐过程中需要专用的清除步骤。照此，由此期望提供临床上有用的气雾剂组合产品，其合并了福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物和格隆溴铵、任选与另外的活性成分例如吸入皮质类固醇、特别是二丙酸倍氯米松的治疗有益性，使得每种药物活性成分在延长的产品使用期限内以有效和一致的剂量被递送至肺部，且理想的情况是无需在专门温度或湿度条件下贮存，否则的话可能需要所述条件以维持低水平的降解产物，例如DP3。我们目前令人意外地发现，上述制剂组合一旦适当地储存在铝罐中，该铝罐在内部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的树脂涂敷并且进一步安装标准阀门，则能够将其贮存期限过程中降解产物、特别是DP3的量最小化，甚至低于检测阈值，在严苛温度和湿度条件下储存后测定。专利技术概述本专利技术由此提供预期用于加压计量吸入器的气雾剂溶液药物组合物，其包含：(a)格隆溴铵，其剂量范围为5－26μg/启喷(per actuation)；(b)福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物，其剂量范围为1－25μg/启喷；(c)HFA推进剂；(d)共溶剂；(e)稳定量的无机酸；该组合物包含在气雾剂罐中，所述气雾剂罐内部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的树脂涂敷。根据本专利技术，在25℃和60％相对湿度(RH)下储存至少6个月时，或在40℃和75％本文档来自技高网...
【技术保护点】
预期用于加压定量雾化吸入器的气雾剂溶液药物组合物，包含：(a)格隆溴铵，其剂量范围为5－26μg/启喷；(b)福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物，其剂量范围为1－25μg/启喷；(c)HFA推进剂；(d)共溶剂；(e)稳定量的无机酸；该组合物包含在气雾剂罐中，所述气雾剂罐内部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的树脂涂敷。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.30 EP 13199784.31.预期用于加压定量雾化吸入器的气雾剂溶液药物组合物，包含：(a)格隆溴铵，其剂量范围为5－26μg/启喷；(b)福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂合物，其剂量范围为1－25μg/启喷；(c)HFA推进剂；(d)共溶剂；(e)稳定量的无机酸；该组合物包含在气雾剂罐中，所述气雾剂罐内部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的树脂涂敷。2.权利要求1的气雾剂溶液药物组合物，其特征在于当在25℃和60％相对湿度下储存至少6个月时，降解产物N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(DP3)的量相对于6μg/启喷的理论富马酸福莫特罗含量低于0.10％w/w。3.权利要求1或2的气雾剂溶液药物组合物，其中无机酸的稳定量为与0.15－0.28μg/μl的1M盐酸相当的酸用量。4.权利要求3的气雾剂溶液药物组合物，其中无机酸的稳定量为与0.200－0.240μg/μl的1M盐酸相当的酸用量。5.权利要求4的气雾剂溶液药物组合物，其中无机酸的稳定量为与0.200－0.227μg/μl的1M盐酸相当的酸用量。6.权利要求1－5任一项的气雾剂溶液药物组合物，其中共溶剂是乙醇。7.权利要求1的气雾剂溶液药物组合物，其中福莫特罗盐是富马酸福莫特罗。8.权利要求1的气雾剂溶液药物组合物，其中福莫特罗盐的溶剂合物形式是二水合富马酸福莫特罗。9.权利要求1的气雾剂溶液药物组合物，还包含一种或多种药
\t物活性成分，其选自β-2激动剂、吸入皮质类固醇、抗毒蕈碱药和磷酸二酯酶-4抑制剂。10.权利要求9的气雾剂溶液药物组合物，其中所述吸入皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德或其22R-表异构体、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布替可特、曲安奈德、曲安西龙、甲泼尼龙、泼尼松、氯替泼诺和罗氟奈德。11.权利要求10的气雾剂溶液药物组合物，其中吸入皮质类固醇二丙酸倍氯米松以50－250μg/启喷的量存在。12.权利要求10的气雾剂溶液药物组合物，其中吸入皮质类固醇布地奈德以50－250μ...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·博内利，D·科佩利，M·达格利阿尔贝里，F·乌斯贝蒂，E·赞贝利，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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