含前列腺酰胺的眼内植入物及其使用方法技术

在眼内降解并且对降低眼内压在一段持续时期有效的含前列腺酰胺的眼内植入物。所述植入物通常含有前列腺酰胺，如比马前列素，和选自聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的至少三种不同的可生物降解的聚合物并且经优化置于眼睛的前房，特别是前房角中并且与之相容。描述了制备和在患者中使用所述植入物降低高眼压和眼内压的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含前列腺酰胺的眼内植入物及其使用方法相关申请案的交叉引用本申请要求2013年10月31日提交的美国临时申请第61/898,241号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。专利技术背景本文描述了为缓释对治疗眼病，特别是青光眼和高眼压，及与青光眼相关的病状如眼内压升高有效的量的比马前列素(bimatoprost)而提供的可生物降解的眼内植入物。可通过挤压工艺生产的植入物经定径和配置以置于眼睛的前房中，在这里植入物可以将前列腺酰胺直接递送到调节房水的产生和流出的组织。重要的是，本文描述的眼内植入物不但设计成在持续2个月或更长的一段持续时期为患者提供降低眼内压水平的比马前列素，而且定径为适合在眼睛的前房角(也称为虹膜角膜角)内，不会损伤角膜内皮并且不会妨碍视力。虽然是开发用于递送比马前列素，但根据本专利技术的植入物也可用于持续递送其它前列腺酰胺。描述了制备和使用这些植入物治疗眼病的方法。前列腺酰胺是用于治疗许多不同的高眼压病状如青光眼、眼内压升高和其它高眼压发作，包括术后和激光后高眼压发作的有效高眼压剂(1,4)。它们属于不断扩大的前列腺素F2αC-1酰胺家族(1-5)。前列腺酰胺的生物合成和药理学已有广泛描述(1-3,9)。例如，自然存在的前列腺酰胺，如前列腺酰胺F2α，由大麻素通过只牵涉COX-2的途径生物合成。不牵涉COX-1(1,2,15)。前列腺素F2α-乙醇酰胺(也称为前列腺酰胺F2α)已广泛用于眼部治疗的一种前列腺酰胺是比马前列素。与其它前列腺酰胺一样，比马前列素未表现出与前列腺素(PG)敏感受体有意义的相互作用(3,10)。然而，比马前列素是有效的眼部抗高压剂并且在患有开角型青光眼或高眼压的患者中对降低升高的眼内压非常有效(1,6-8)。比马前列素通常呈以商品名已知的眼用溶液的形式开处方供患者使用。在常见治疗过程中，患者向患病的眼睛表面施加一滴溶液每天一次以降低升高的眼内压。认为比马前列素会通过增加通过葡萄膜巩膜途径的房水流出而降低眼内压(IOP)(1,3)。虽然对降低眼内压非常有效，然而每天定期滴注比马前列素滴眼液需要患者的日常管理。对于某些患者而言有利的是具有能够以一致速率向眼部长期递送治疗有效量的比马前列素从而在较长的持续时间如2个月或更长时间内持续降低高压眼中的眼内压的可植入药物递送系统，如眼内植入物。定径并且配置为安全舒适地置于眼睛中，并且恰当配制以向眼睛中的组织递送治疗量的比马前列素的可生物降解的眼内植入物将有效地消除对患者依从性的需要，因为患者将不再需要每天施加滴眼液，并且通过将眼内压维持在通过长期(如2个月或更长)持续局部施加通常所获得的水平或以下，眼内植入物可改进青光眼治疗并且在某些患者中产生更好的治疗结果。已经描述了包括前列腺酰胺组分和可生物降解的聚合物，用于缓释前列腺酰胺如比马前列素以治疗眼部病状如青光眼的眼内植入物(例如，参考文献4)。青光眼通常是特征在于与视野缺损相关的进行性视神经病变的进行性眼部疾病。青光眼也可与眼内压升高相关。在其病因学基础上，青光眼已被划分为原发性或继发性。成人中原发性青光眼可为开角型(open-angle)青光眼或急性或慢性闭角型(angle-closure)青光眼。继发性青光眼由预先存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩展性白内障引起。原发型青光眼的根本原因仍不清楚。风险因素包括高或升高的眼内压、高龄和家族史。增高或升高的眼内压归因于房水流出受阻。在原发性开角型青光眼中，前房及其解剖结构似乎正常，但房水的排出受到阻碍。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，虹膜角变窄，并且虹膜可在施勒姆管(canalofSchlemm)的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩张可将虹膜的根部向前推向该角处，并且可造成瞳孔阻滞且由此促成急性发作。前房角窄的眼睛易于发生严重程度不同的急性闭角型青光眼发作。继发性青光眼是由对于眼房水由后房流入前房且随后流入施勒姆管内的任何干扰而引起。前段的炎性疾病可以通过在虹膜膨起内引起完全虹膜后粘连而阻止房水溢出并且可通过瞳孔导致眼内压升高而阻碍房水的移动。其它常见原因是眼内肿瘤、扩展性白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术和眼内出血。一起考虑到所有的类型，青光眼在约2％的40岁以上的人中发生并且在进展至周边视力明显丧失，接着中央视力丧失之前可以无症状数年。青光眼可以被视为潜在的眼前部和后部疾病，因为青光眼治疗的临床目标不但可以降低由于房水从前房流出受阻而升高的眼内压，而且还可以防止由于眼睛的后部中的视网膜细胞或视神经细胞(即，神经节细胞)损伤或损失引起的视力丧失或减少其复发(即，神经保护作用)。临床试验已经证实降低IOP可以帮助延迟青光眼的进展并且一致的IOP降低与发生和进展视神经损伤的风险降低相关(11-13)。患者不遵守局部治疗是防止由于青光眼引起的视力丧失的主要挑战之一。未服药的患者处于因青光眼而视力丧失的最高风险；然而，间歇性服用其药物的患者也处于风险中，因为IOP波动也已经被鉴定为在某些患者中进展的可能风险因素(14)。因此，可持续地将治疗有效量的抗高压药物如比马前列素直接递送到眼睛的前房的缓释药物递送系统，如可生物降解的眼内植入物，可帮助减少患者对眼局部抗高压或其它抗青光眼药物的依赖性以控制眼内压并管理与青光眼相关的症状。本专利技术提供了此类药物递送系统并且提出了相对于一些现有的可生物降解的眼内植入物的附加改进。我们已经发现比一些同等眼内植入物溶胀更少而生物降解更快，在一段持续时期(例如，约60天)内仍以近线性或恒定的速率释放治疗有效量的比马前列素的可生物降解的植入制剂，从而为患者提供高眼压的长期缓解并且可保护患者免受由高或升高的眼内压引起的一些不良影响。此类属性对置于眼睛的前房(眼睛内介于虹膜和最里面的角膜表面(角膜内皮)之间的流体填充间隙)中的植入物特别有价值。因为大多数前房内植入物比房水更浓，所以它们在注入前房后倾向于向下沉降到前房角内(介于虹膜正面和角膜背面之间的接合处；也称为虹膜角膜角)，在这里它们可以接触并且可能损伤角膜内皮。小的、低溶胀、快速降解性植入物(即，当置于前房中时溶胀到小于初始尺寸的3倍(<3X)的植入物)，如我们在本文所描述的植入物，可降低患者由于角膜内皮的机械性刺激而发生角膜水肿的风险。相反，当置于前房中时溶胀大于初始尺寸的3倍(>3X)的植入物具有更高的角膜内皮细胞接触和角膜水肿形成的风险。角膜水肿可导致正常透明角膜混浊并且如果其扩展到中央角膜则可引起视力丧失。此外，在尺寸减小之前的较短时间保持在最大溶胀度下的小、低溶胀性植入物可使得医师能够安全地将植入物施用给更大的患者群体，包括前房角小或窄的患者。植入物在其载药量已经递送之后的迅速生物降解意味着患者可以根据需要接受一个或多个附加植入物作为其连续治疗的一部分，不必担心残留植入物危及其视力或舒适度。本文在当前描述的植入物的开发中已经考虑到了所有此类因素，包括植入物的最佳尺寸(例如，长度、直径或宽度及总质量)。引用的参考文献：1.Woodward等人，(2001)“ThepharmacologyofBimatoprost()”SurveyofOphthalmologyVol.45,Supplement4,pp.S337-S345.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于降低眼睛中的眼内压(IOP)的可生物降解的眼内植入物，所述植入物包含可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350和作为活性剂的前列腺酰胺，其中所述前列腺酰胺和聚乙二醇3350与所述可生物降解的聚合物基质缔合，所述可生物降解的聚合物基质包含a)特性粘度为0.25‑0.35dl/g的酯端聚(D，L‑丙交酯)，b)特性粘度为0.16‑0.24dl/g的酸端聚(D，L‑丙交酯)，和c)特性粘度为0.16‑0.24dl/g且D，L‑丙交酯与乙交酯摩尔比为约75∶25的酯端聚(D，L‑丙交酯‑共‑乙交酯)；其中所述前列腺酰胺占所述植入物的18‑22重量％，所述酯端聚(D，L‑丙交酯)占所述植入物的18‑22重量％，所述酸端聚(D，L‑丙交酯)占所述植入物的13.5‑16.5重量％，所述酯端聚(D，L‑丙交酯‑共‑乙交酯)占所述植入物的36‑44重量％，并且其中所述聚乙二醇3350占所述植入物的3.5‑6.5重量％，其中所述聚(D，L‑丙交酯)和聚(D，L‑丙交酯‑共‑乙交酯)聚合物中的每一种的特性粘度是在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液而测定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.31 US 61/898,2411.一种用于降低眼睛中的眼内压(IOP)的可生物降解的前房内植入物，所述植入物包含可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350和作为活性剂的前列腺酰胺，其中所述前列腺酰胺和聚乙二醇3350与所述可生物降解的聚合物基质缔合，所述可生物降解的聚合物基质包含a)特性粘度为0.25-0.35dl/g的酯端聚(D,L-丙交酯)，b)特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸端聚(D,L-丙交酯)，和c)特性粘度为0.16-0.24dl/g且D,L-丙交酯与乙交酯摩尔比为75:25的酯端聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；其中所述前列腺酰胺占所述植入物的18-22重量％，所述酯端聚(D,L-丙交酯)占所述植入物的18-22重量％，所述酸端聚(D,L-丙交酯)占所述植入物的13.5-16.5重量％，所述酯端聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)占所述植入物的36-44重量％，并且其中所述聚乙二醇3350占所述植入物的3.5-6.5重量％，其中所述聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物中的每一种的特性粘度是在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液而测定。2.根据权利要求1所述的可生物降解的前房内植入物，其中所述前列腺酰胺占所述植入物的20重量％，所述酯端聚(D,L-丙交酯)占所述植入物的20重量％，所述酸端聚(D,L-丙交酯)占所述植入物的15重量％，所述酯端聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)占所述植入物的40重量％，并且其中所述聚乙二醇3350占所述植入物的5重量％。3.根据权利要求1或权利要求2所述的植入物，其中所述植入物为棒状并且通过热熔挤压工艺形成并且其中所述植入物直径或宽度为150μm至300μm，长度为0.50mm至2.5mm，并且总重量为30μg至100μg。4.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物在置于眼睛的前房中之后不接触角膜内皮。5.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物在置于眼睛中之后对降低眼睛中的眼内压2个月或更长时间有效。6.根据权利要求1所述的植入物，其中所述前列腺酰胺是具有式(I)的化合物其中虚键表示可以呈顺式或反式构型的单键或双键，A为具有2至6个碳原子的亚烷基或亚烯基基团，所述基团可被一个或多个氧化物基团中断并且被一个或多个羟基、氧代基、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基基团包含1至6个碳原子；B是具有3至7个碳原子的环烷基基团，或选自具有4至10个碳原子的烃基芳基和杂芳基基团的芳基基团，其中杂原子选自氮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·N·格布雷麦斯克尔，M·R·罗宾逊，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US