一种双黄素、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种双黄素，具有如通式(Ⅰ)所示的结构。本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法，由小檗红碱与黄芩素的合成得到。本发明专利技术还公开了该化合物在制备治疗溃疡性肠炎药物中的应用。该化合物与小檗碱和黄芩素相比，多核分子化合物的毒性得到显著降低，吸收显著提高，提高了生物利用度，延长了代谢时间，可以达到长效的效果，而且增强了抗溃疡性肠炎和抗致病菌的药效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种双黄素，以及涉及该化合物的制备方法和在制备治疗溃疡性肠炎药物中的应用。
技术介绍
溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)又称慢性非特异性溃疡性结肠炎或特发性溃疡性结肠炎，是一种常见的慢性肠道疾病，也是一种多因素、多层次的原因不明的非特异性炎症。病变主要在结肠的黏膜及黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，多数累及直肠和乙状结肠。主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等，部分患者有肠外表现，如关节、肝胆管类疾病及眼睛、皮肤的损伤；病程迁延不愈，轻重不等；发病的年龄段主要在20～50岁之间，但无显著性的性别差异。国内外流行病学统计数据显示，UC的发病率和和患病率均呈现明显的增高趋势。“炎症性肠病”(inflammatoryboweldisease，IBD)，广义上是指特发性慢性炎症性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcertaive，UC)与克罗恩病(Crohn’sdisease，CD)。在西方社会这两种疾病加在一起的患病率约为1/1000。其中UC发病率占IBD的50％，UC是在白种人中比较高发的疾病，同时在亚洲的发病率也呈明显上升趋势，在我国UC的发病率约为11.6/10万。UC发作期与缓解期反复交替，病程冗长，且治愈难度大，治愈后复发率高，并与结肠癌发病存在一定相关性，愈合较差，被世界卫生组织列为现代难治病之一。小檗碱(berberine)具有抗病原微生物作用：抗菌作用、抗病毒作用、抗原虫和抗毒作用；还具有对心血管系统的作用：抗心律失常、降低血压、正性肌力和对缺血性脑损伤有保护作用、降血糖作用。大量的药理及临床研究证实，小檗碱不仅有显著的降血糖作用，而且对糖尿病人伴有的合并症高血压血栓形成等有良好的防治作用、抗炎作用、抑制血小板聚集作用，具有增强免疫和抗癌功能，同时，还具有抗溃疡作用、解热作用和还具有中枢抑制和利胆等作用。黄芩素(Baicalein)存在于中药黄芩中，具有对多种自身免疫性和炎症实验动物模型有明确的免疫调控和抗炎作用。黄芩素具有较强的抗菌作用，可能是黄芩起抗菌作用的主要成分。经研究，黄芩素和中药黄芩二者具有显著的抗菌活性，抗炎和免疫调控方面等生物活性。目前，关于小檗碱与黄芩素的化学合成拼接成为新多核分子的专利及相关研究，还未见公开或相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种毒性低、容易吸收、药效时间长的多核化合物，以得到一类新的治疗溃疡性肠炎的药物。本专利技术的另一个目的还在于提供上述多核化合物的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的另一个目的还在于提供上述多核化合物的应用，以解决上述技术问题中的至少一个。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种双黄素，其结构如式(Ⅰ)所示：其中，式(Ⅰ)中的n为整数，且1≦n≦10。在一些具体的实施方式中，上述的n可以优选等于4。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术还提供了上述双黄素的制备方法，由包括以下步骤的方法制得：(1a)小檗红碱衍生物的合成：称取小檗红碱，加入有机溶剂，加热至沸腾后加入X(CH2)nY，回流反应，将反应液浓缩，冷却结晶，过滤，得小檗红碱衍生物；其中，步骤(1a)中的有机溶剂为乙腈或与乙腈性能相似的其他有机溶剂；上述的X(CH2)nY中，X＝Y或X≠Y，X、Y独立地为O、S、F、Cl、Br或I，n为整数，且1≦n≦10。(2a)取步骤(1a)得到的小檗红碱衍生物与黄芩素混合，加入无水碳酸钠和有机溶剂，搅拌，加热回流反应，将反应液趁热过滤，滤液回收溶剂，用DMSO(二甲基亚砜)溶解，柱分离，依次用质量百分浓度为30％、40％、50％、60％的甲醇溶液洗脱，HPLC检测，收集质量百分浓度为60％甲醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用硅胶拌样，硅胶柱分离，洗脱后即得双黄素。步骤(2a)中的有机溶剂为乙腈或与乙腈性能相似的其他有机溶剂。步骤(1a)的合成反应式为：步骤(2a)的合成反应式为：在一些具体的实施方式中，上述步骤(1a)可以替换为：称取小檗红碱1重量份，加入有机溶剂150～200重量份，85℃加热至沸腾，加入1,2-二溴丁烷20～40重量份，回流反应3h，将反应液浓缩至50～100份，冷却得结晶C，过滤，用适量有机溶剂洗涤结晶C，洗涤液与滤液合并，回收有机溶剂，残渣用30重量份的甲醇溶解，冷却得结晶D，过滤，用甲醇洗涤结晶D，合并结晶C和结晶D，即得小檗红碱衍生物。此步骤中得到的小檗红碱衍生物为小檗红碱-9-氧丁基溴，其化学结构式如下：在一些具体的实施方式中，上述步骤(2a)可以替换为：取步骤(1a)得到的小檗红碱衍生物1.2重量份与黄芩素1重量份混合，加入无水碳酸钠2重量份、有机溶剂150重量份，搅拌，加热至85℃，回流8h，将反应液趁热过滤，滤液回收溶剂，用5重量份的DMSO溶解溶解，柱分离，依次用质量百分浓度为30％、40％、50％、60％的甲醇溶液洗脱，HPLC(高效液相色谱)检测，收集质量百分浓度为60％甲醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用3重量份的硅胶拌样，硅胶柱分离，用20倍柱体积的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱，再用甲醇洗脱，回收甲醇，即得双黄素。优选地，采用C18柱进行分离；硅胶的颗粒大小可以优选为400～500目；石油醚和乙酸乙酯混合液中，石油醚和乙酸乙酯的体积比可以优选为1:1。在一些具体的实施方式中，上述双黄素还可以由包括以下步骤的方法制得：(1b)黄芩素衍生物的合成：取黄芩素，与无水碳酸钠混合，加入有机溶剂，再加入X(CH2)nY，加热反应，得黄芩素衍生物；其中，步骤(1b)中的有机溶剂为乙腈或与乙腈性能相似的其他有机溶剂；上述的X(CH2)nY中，X＝Y或X≠Y，X、Y独立地为O、S、F、Cl、Br或I，n为整数，且1≦n≦10。(2b)取步骤(1b)得到的黄芩素衍生物，与无水碳酸钠和小檗红碱混合，加入有机溶剂，搅拌，加热回流反应，将反应液趁热过滤，滤液回收溶剂，用DMSO溶解，柱分离，依次用质量百分浓度为30％、40％、50％、60％的甲醇溶液洗脱，HPLC检测，收集质量百分浓度为60％甲醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用硅胶拌样，硅胶柱分离，洗脱，即得双黄素；步骤(2b)中的有机溶剂为乙腈或与乙腈性能相似的其他有机溶剂。步骤(1b)的合成反应式为：步骤(2b)的合成反应式为：在一些具体的实施方式中，上述步骤(1b)中黄芩素、无水碳酸钠、X(CH2)nY的摩尔比可以优选为1:2:16或者1:2:8，黄芩素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双黄素，其结构如式(Ⅰ)所示：其中，式(Ⅰ)中的n为整数，且1≦n≦10。

【技术特征摘要】
2015.05.28 CN 201510283974X1.一种双黄素，其结构如式(Ⅰ)所示：
其中，式(Ⅰ)中的n为整数，且1≦n≦10。
2.根据权利要求1所述的一种双黄素，其特征在于，所述的n等于4。
3.根据权利要求1所述的一种双黄素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1a)小檗红碱衍生物的合成：称取小檗红碱，加入有机溶剂，加热至沸腾后加入X(CH2)nY，回流反应，将反应液浓缩，冷却结晶，过滤，得小檗红碱衍生物；
所述的X(CH2)nY中，X＝Y或X≠Y，X、Y独立地为O、S、F、Cl、Br或I，n为整数，且1≦n≦10；
(2a)取步骤(1a)得到的小檗红碱衍生物与黄芩素混合，加入无水碳酸钠和有机溶剂，
搅拌，加热回流反应，将反应液趁热过滤，滤液回收溶剂，用DMSO溶解，柱分离，依次用质量
百分浓度为30％、40％、50％、60％的甲醇溶液洗脱，HPLC检测，收集质量百分浓度为60％甲
醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用硅胶拌样，硅胶柱分离，洗脱后即得双黄素。
4.根据权利要求3所述的一种双黄素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1a)替换为：
称取小檗红碱1重量份，加入有机溶剂150～200重量份，85℃加热至沸腾，加入1,2-二
溴丁烷20～40重量份，回流反应3h，将反应液浓缩至50～100份，冷却得结晶C，过滤，用适量
有机溶剂洗涤结晶C，洗涤液与滤液合并，回收有机溶剂，残渣用30重量份的甲醇溶解，冷却
得结晶D，过滤，用甲醇洗涤结晶D，合并结晶C和结晶D，即得小檗红碱衍生物。
5.根据权利要求3或4所述的一种双黄素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2a)替换
为：
取步骤(1a)得到的小檗红碱衍生物1.2重量份与黄芩素1重量份混合，加入无水碳酸钠
2重量份、有机溶剂150重量份，搅拌，加热至85℃，回流8h，将反应液趁热过滤，滤液回收溶
剂，用5重量份的DMSO溶解溶解，柱分离，依次用质量百分浓度为30％、40％、50％、60％的甲
醇溶液洗脱，HPLC检测，收集质量百分浓度为60％甲醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用3重量份
的硅胶拌样，硅胶柱分离，用20倍柱体积的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱，再用甲醇洗脱，
回收甲醇，即得双黄素。
6.根据权利要求1所述的一种双黄素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫民，袁晓，荣向路，周东斌，
申请(专利权)人：广州牌牌生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44