作为TRK激酶抑制剂的大环化合物制造技术

一种通式I所示的化合物及其可药用的盐，其中环A,环B,W,m,D,R2,R2a,R3,R3a和Z如本文所定义，其为Trk激酶的抑制剂，并且可以用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染病。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2011年5月13日；申请号：201180025013.9(国际申请号：PCT/US2011/036452)；专利技术名称：作为TRK激酶抑制剂的大环化合物)的分案申请。
本专利技术涉及新型化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法以及该化合物在治疗中的用途。更具体而言，本专利技术涉及某些大环化合物，该大环化合物表现为Trk家族蛋白质酪氨酸激酶抑制作用，并可用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染病。
技术介绍
对于疼痛状况的当前治疗制度使用了多种类的化合物。类鸦片活性炭(例如吗啡)具有多个缺点，包括催吐、便秘和消极的呼吸作用，以及成瘾的可能性。非甾类抗炎止痛剂(NSAID，例如COX-1或COX-2类)还具有缺点，包括在治疗严重的疼痛方面效力不足，以及可能发生胃肠道内出血。此外，COX-1抑制剂可以造成黏膜溃疡。因此，对于疼痛(特别是慢性疼痛)的减轻而言，不断需要新型且更有效的治疗方法。Trk为由一组被称为神经营养蛋白(NT)的可溶性生长因子活化的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成员：TrkA,TrkB和TrkC。神经营养蛋白中有(i)活化TrkA的神经生长因子(NGF)；(ii)活化TrkB的脑衍生神经营养因子(BDNF)和NT-4/5；以及(iii)活化TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达，并涉及神经元细胞的保持、信号传递和存活(Patapoutian,A.etal.,CurrentOpinioninNeurobiology,2001,11,272-280)。已经证明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在疼痛的神经临床前动物模型中是有效的。例如，拮抗剂NGF和TrkA抗体(例如RN-624)在炎症和神经性疼痛的动物模型中(Woolf,C.J.etal.(1994)Neuroscience62,327–331；Zahn,P.K.etal.(2004)J.Pain5,157–163；McMahon,S.B.etal.,(1995)Nat.Med.1,774–780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)Neuroreport8,807–810；Shelton,D.L.etal.(2005)Pain116,8–16；Delafoy,L.etal.(2003)Pain105,489–497；Lamb,K.etal.(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355–361；Jaggar,S.I.etal.(1999)Br.J.Anaesth.83,442–448)以及在神经性疼痛的动物模型中已经显示出是有效的(Ramer,M.S.和Bisby,M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11,837–846；Ro,L.S.etal.(1999)；Pain79,265–274Herzberg,U.etal.(1997)Neuroreport8,1613–1618；Theodosiou,M.etal.(1999)Pain81,245–255；Li,L.etal.(2003)Mol.Cell.Neurosci.23,232–250；Gwak,Y.S.etal.(2003)Neurosci.Lett.336,117–120)。此外，已经显示由肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞分泌的NGF会直接刺激位于末梢疼痛纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的多种肿瘤模型，证明使用单克隆抗体来中和NGF会抑制癌症相关性疼痛达到与最高耐受剂量的吗啡相同或优于该剂量的吗啡的程度。此外，在大量的研究中，已经涉及了作为多种类型的疼痛的调控剂的、BDNF/TrkB途径的活化，其中所述的疼痛包括炎症疼痛(Matayoshi,S.,J.Physiol.2005,569:685-95)、神经性疼痛(Thompson,S.W.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999,96:7714-18)以及手术疼痛(Li,C.-Q.etal.,MolecularPain,2008,4(28),1-11)。此外，最近的文献显示，Trk激酶的过表达、活化、扩增和/或突变与许多癌症有关，包括成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216),卵巢癌(Davidson.B.,etal.,Clin.CancerRes.2003,9,2248-2259),结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science2003,300,949),黑素瘤(Truzzi,F.,etal.,Dermato-Endocrinology2008,3(1),pp.32-36),头和颈部的癌症(Yilmaz,T.,etal.,CancerBiology和Therapy2010,10(6),pp.644-653),胃癌(Du,J.etal.,WorldJournalofGastroenterology2003,9(7),pp.1431-1434),肺癌(RicciA.,etal.,AmericanJournalofRespiratoryCell和MolecularBiology25(4),pp.439-446),乳腺癌(Jin,W.,etal.,Carcinogenesis2010,31(11),pp.1939-1947),成胶质细胞瘤(Wadhwa,S.,etal.,JournalofBiosciences2003,28(2),pp.181-188),成神经管细胞瘤(Gruber-Olipitz,M.,etal.,JournalofProteomeResearch2008,7(5),pp.1932-1944),分泌性乳腺癌(Euthus,D.M.,etal.,CancerCell2002,2(5),pp.347-348),唾液腺癌(Li,Y.-G.,etal.,ChineseJournalofCancerPrevention和Treatment2009,16(6),pp.428-430),甲状腺乳头状癌(Greco,A.,etal.,Molecular和CellularEndocrinology2010,321(1),pp.44-49)以及成人髓细胞白血病(Eguchi,M.,etal.,Blood1999,93(4),pp.1355-1363)。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和终止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara,A.(2001)CancerLetters169:107-114；Meyer,J.etal.(2007)Leukemia,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的化合物或其可药用的盐：其中:环A选自具有以下结构的环A‑1和A‑2:其中波浪线线标记的1表示环A与环B的链接点，而波浪线标记的2表示环A与W的链接点；X为N或CH；Y为H或F；R1为H、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基或卤素；B为B‑1:其中波浪线标记的3表示与环A的链接点，而波浪线标记的4表示与通式I所示的吡唑并[1,5‑a]嘧啶环的链接点；W为O、NH或CH2，其中当环A为A‑2时，则W为CH2；m为0、1或2；D为碳、R2和R2a独立地为H、F、(1‑3C)烷基或OH(前提条件是R2和R2a不均为OH)，和R3和R3a独立地为H、(1‑3C)烷基或羟基(1‑3C)烷基；Z为*‑NR4aC(＝O)‑,其中星号表示Z与具有R3的碳的链接点；R4a为H、(1‑6C)烷基、氟代(1‑6C)烷基、二氟代(1‑6C)烷基、三氟代(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C烷基)或二羟基(2‑6C烷基)；和R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1‑6C)烷基或羟基(1‑6C)烷基。

【技术特征摘要】
2010.05.20 US 61/346,767;2010.12.23 US 61/426,7161.一种通式I所示的化合物或其可药用的盐：
其中:
环A选自具有以下结构的环A-1和A-2:
其中波浪线线标记的1表示环A与环B的链接点，而波浪线标记的2表示环A与W的链接
点；
X为N或CH；
Y为H或F；
R1为H、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
B为B-1:
其中波浪线标记的3表示与环A的链接点，而波浪线标记的4表示与通式I所示的吡唑并
[1,5-a]嘧啶环的链接点；
W为O、NH或CH2，其中当环A为A-2时，则W为CH2；
m为0、1或2；
D为碳、R2和R2a独立地为H、F、(1-3C)烷基或OH(前提条件是R2和R2a不均为OH)，和R3和R3a独立地为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
Z为*-NR4aC(＝O)-,其中星号表示Z与具有R3的碳的链接点；
R4a为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-
6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；和
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为具有以下结构的环A-1
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为具有以下结构的环A-2
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为F。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4a为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R2a各自为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中W为CH2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6为H。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自:
(6R)-9-氟代-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五烷-1
(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
(6R)-9-氟代-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十
六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟代-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R,13S)-9-氟代-13-羟基-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
(6R,15R)-9-氟代-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R,13R)-9-氟代-13-羟基-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
(6R)-9-氟代-13-氧杂-2,11,16,20,21,24-六氮杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十
五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R)-9-氟代-13-氧杂-2,11,18,22,23,26-六氮杂戊环[18.5.2.02,6.07,12.023,27]二十
七烷-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；
(6R)-9-氟代-2,11,16,20,21,24-六氮杂戊环[16.5.2.17,11.02,6.021,25]二十六烷-1
(24),7,9,18(25),19,22-六烯-17,26-二酮；
(6R)-9-氟代-2,11,13,16,20,21,24-七氮杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-
1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R)-9-氟代-2,11,13,17,21,22,25-七氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-
1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟代-14-氧杂-2,11,18,19,22-五氮杂戊环[14.5.2.17,11.02,6.019,23]二十四
烷-1(22),7,9,16(23),17,20-六烯-15,24-二酮；
(6R,13R)-9,13-二氟代-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二
十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
(6R)-9-氟代-17-甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9,15,15-三氟代-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟代-2,11,16,20,21,24-六氮杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1
(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R)-9-氟代-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十
五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R,13R)-9-氟代-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]
二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
(6R,13S)-9-氟代-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]
二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
(6R)-9-氟代-15,15-二甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟代-15,15-二甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；和
(6R)-9-氟代-13,13-二甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂戊环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；
或它们可药用的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自:
(6R)-9-氟代-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十
六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟代-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R,15R)-9-氟代-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂戊环-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟代-13-氧杂-2,11,16,20,21,24-六氮杂戊环[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：SW安德鲁斯，KR康德罗斯基，J哈斯，降于桐，GR科拉科斯基，徐钟裱，杨洪云，赵千，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US