一种稳定同位素制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定同位素

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种稳定同位素标记化合物领域，尤其是涉及一种稳定同位素13C或D 标记对羟基苯甲酸的合成方法。
技术介绍
稳定同位素标记对羟基苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid)为白色针状晶体，是稳 定同位素标记试剂合成过程中的一个重要的前体化合物，可用于合成防腐剂、染料、杀菌剂 等检测用稳定同位素标记内标试剂，应用广泛。稳定同位素及其标记化合物作为一种独特 的新兴材料，与放射性同位素相比，其具有性质稳定、操作简便、不需要特殊防护等优点，作 为一类具有高技术含量和高附加值的商品，自上世纪70年代以来广泛应用于农业、食品安 全、生命科学、环境、临床医学、药学等领域。 对羟基苯甲酸酯类化合物是一类重要的防腐剂，俗称尼泊金酯，具有挥发性差、杀 菌能力强和稳定性高等特点。由于它们具有低毒、高效的特性，广泛用于医药、食品、化妆 品、农药等多种领域，可直接使用，也可作为杀菌剂、有机溶剂及有机合成的中间体。对羟基 苯甲酸酯类防腐剂主要包括对羟基苯甲酸（甲、乙、丙、丁、异丙、异丁）酯等。对羟基苯甲酸 酯的抑菌机理主要是抑制微生物细胞呼吸系统和电子传递酶系统的活性，破坏微生物细胞 膜结构起到防腐效果。此外为了增强其防腐性能，大多数国家在使用对羟基苯甲酸酯类作 为食品防腐剂时，一般都是将不同的酯类按一定的量和比例混合添加，利用其协同效果，来 达到防腐目的。 食品和化妆品中防腐剂的过量使用会引起潜在的健康风险，世界各国对化妆品中 使用的防腐剂都有明确规定，我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760-2011)包含的条款 中详细规定了食品中对羟基苯甲酸酯类及其钠盐的使用范围和使用限量。食品和化妆品等 基质中的对羟基苯甲酸酯类防腐剂的检测技术，为了降低复杂基质对检测结果的影响，目 前首选以稳定同位素标记对羟基苯甲酸酯作为内标试剂的同位素稀释质谱法，而稳定同位 素标记对羟基苯甲酸即为合成稳定同位素标记对羟基苯甲酸酯的重要前体。 同位素标记对羟基苯甲酸的合成产物主要包括对羟基苯甲酸_14C、对羟基苯甲酸-3，5-D2、对羟基苯甲酸_ 13C、对羟基苯甲酸-2，3，5，6-D4、对羟基苯甲酸-D2 (p-0D-PhC00D)和 对羟基苯甲酸-18〇;国内文献尚未查阅到有关同位素标记对羟基苯甲酸的合成工艺报道。 Schou等以14C标记氰化钾为原料，制备得到对羟基苯甲酸_14C，该工艺技术使用剧 毒品 14C标记氰化钾为原料，且合成产物只标记一个位置，难以满足内标试剂的需要； Hyeongjin Cho等以苯酸-D6为原料，经对位溴化、格氏反应、三溴化硼脱氧甲基后 得到对羟基苯甲酸-2，3，5，6-D4，该工艺合成路线长，收率低，合成难度大，难以满足经济性 的要求； Donata Catalano等和A. Mar ini等以天然丰度对羟基苯甲酸为原料，通过Η-D交换 反应制备得到对羟基苯甲酸-2，3-D2，该工艺条件苛刻，且只标记两个D原子，难以满足内标 试剂的需要； 专利W0/2004/069774中提到了一种稳定同位素标记对羟基苯甲酸-1-13c的制备方 法：以丙二酸二乙酯_ 13C为原料，与4H-吡喃-4-酮反应制备得到对羟基苯甲酸-1-13C，该工 艺同样只标记一个同位素原子，难以满足内标试剂的需要。 天然丰度对羟基苯甲酸的合成工艺主要采用苯酚与二氧化碳在8.5MPa的高压情 况下、200°C下合成，该工艺操作条件苛刻，并且原料同位素标记苯酚在高温高压情况下易 与溶剂中的Η发生Η-D交换，导致合成产物的丰度稀释，该工艺不适合稳定同位素标记对羟 基苯甲酸的合成。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种稳定同位素 13c 或D标记对羟基苯甲酸的合成方法。 本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现： -种稳定同位素13C或D标记对羟基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤： (1)往反应器中加入稳定同位素标记苯酚和助催化剂，于搅拌状态下依次加入 NaOH水溶液和主催化剂，继续搅拌，加入四氯化碳，加热反应； (2)反应结束后，抽滤、酸化、萃取、浓缩、重结晶，即得到目的产物。 所述的稳定同位素标记苯酚为苯酚-13C6或苯酚-D6,其结构式分别为：所述的主催化剂为⑶(环状糊精）； 所述的助催化剂选自铜粉、硫酸铜或氯化铜中的一种或几种。 所述的主催化剂与稳定同位素标记苯酚的添加量的摩尔比为0.1~0.2:1; 所述的助催化剂的添加量为稳定同位素标记苯酚的摩尔添加量的0.1 %~1 %。 所述的NaOH水溶液的浓度为30~40wt %，其添加量满足NaOH与稳定同位素标记苯 酚的摩尔比为6.5~10:1。稳定同位素标记苯酚与四氯化碳的添加量的摩尔比为1: (2.5~6)。 步骤(1)中加热反应的工艺条件为:反应温度为85~110°C，反应时间为4~13h。 加入NaOH水溶液与主催化剂后，继续搅拌20~40min，再加入四氯化碳。 步骤(2)中酸化为用盐酸酸化，萃取为用氯仿进行萃取。 本专利技术通过以稳定同位素标记苯酚、氢氧化钠水溶液、四氯化碳等为原料，并加入 β-CD和助催化剂组成的催化体系，从而可以在较为温和的条件下反应得到稳定同位素标记 对羟基苯甲酸产品。当稳定同位素标记苯酚为苯酚- 13C6时，对应的目的产物为对羟基苯甲 酸-13c6,其合成路线为： unV^n . 当稳定同位素标记苯酚为苯酚-D6时，对应的目的产物为对羟基苯甲酸-他时，其合 成路线为： 本专利技术的合成与天然丰度对羟基苯甲酸合成工艺的合成机理相同，但由于过量的 NaOH会进攻苯环上的羟基氢从而造成丰度稀释，现有天然丰度的对羟基苯甲酸合成工艺 中，NaOH的添加量是该工艺的10倍以上，无法用于稳定同位素标记对羟基苯甲酸的合成。本 专利技术的与天然丰度对羟基苯甲酸的合成工艺不同点在于，一是改善NaOH的添加量并进行限 定，NaOH是造成丰度稀释的最重要因素，同时也是决定反应能否顺利进行的重要条件。天然 丰度对羟基苯甲酸的合成过程不需要考虑丰度稀释，因此，NaOH的加入量只需保证反应顺 利进行并取得良好收率即可，而在本专利技术中，若不对NaOH进行限定，按照现有的天然丰度对 羟基苯甲酸合成工艺条件进行稳定同位素同位素标记对羟基苯甲酸的合成，势必会造成同 位素丰度的稀释，本专利技术通过对NaOH的加入量进行限定，合成产物稳定同位素标记对羟基 苯甲酸的丰度无稀释;二是进料比，本专利技术的稳定同位素标记苯酚与CC1 4的加入量比例，不 仅有利的推动了反应向右进行，同时，可使得同位素原子利用率在丰度不被稀释的前提下 达到最高，充分保证了同位素原子经济性。三是反应温度，反应温度过高，将使活泼Η与D发 生交换，从而造成产物的丰度稀释，温度过低，反应难以进行。 与现有技术相比，本专利技术具有以下优点： (1)本专利技术操作工艺简便，反应条件温和，无需高温高压，稳定同位素标记苯酚不 会与溶剂水发生Η-D交换，最后制得的产品的同位素丰度高，适用于稳定同位素标记试剂的 合成。 (2)基于不同的产物的同位素标记形式，通过选择适合的催化剂体系，可使产物的 对位选择性达到100%，无需后续手性分离，纯化过程简便。 (3)本专利技术所得产物的化学纯度达99%以上，同位素丰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定同位素13C或D标记对羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)往反应器中加入稳定同位素标记苯酚和助催化剂，于搅拌状态下依次加入NaOH水溶液和主催化剂，继续搅拌，加入四氯化碳，加热反应；(2)反应结束后，抽滤、酸化、萃取、浓缩、重结晶，即得到目的产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，王雪婷，侯捷，雷雯，杜晓宁，宋明鸣，徐建飞，
申请(专利权)人：上海化工研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31