巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法技术

巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法：在干燥的史莱克管内，将化合物1和Morita-Baylis-Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入有机膦催化剂，搅拌，进行环加成反应即所得所述螺环化合物3；在干燥的史莱克管内，将化合物1和Morita-Baylis-Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入手性有机膦催化剂和添加剂，搅拌，进行环加成反应即得所述手性螺环化合物4。本发明专利技术为合成巴比妥酸类螺环化合物提供了一种简单易行的新方法；本发明专利技术提供的方法采用环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；本发明专利技术采用有机膦作为催化剂，而不是用过渡金属催化剂，产品中不会存在重金属污染；本发明专利技术合成的化合物文献未见报道，均为新化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物合成
，具体涉及一类巴比妥酸-环戊烯类螺环化 合物及其制备方法。
技术介绍
巴比妥酸类螺环化合物同样也是一类具有生物活性的分子，其具有抗痉挛及酶抑 制剂（J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l 1990,3137-3144· ;Pharm.Res.l995，12，1240-1243.; J.Org.Chem.2002，67,1302-1307· ;Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1101-1106·)。巴比妥 酸及其各类衍生物是具有重要生物活性的天然产物和药物的结构单元，具有镇静、抗痉挛、 抗疟疾、抗病毒以及潜在的抗癌等多样的生物活性，有些化合物已经投入到临床应用并取 得了较好效果（Chem.Commun. 2000，65,1082.，J.Med.Chem. 2001，44,2544. ;J.0rg Chem.2003,68,4684.；Cl in. Cancer Res.2004,10,4038.；0rg.Biomol.Chem.2006,4,691.； J · Heterocycl Chem· 2006，43，607 · ; J · Org Chem· 2008，73，3608 ·)。同时巴比妥酸及其各类 衍生物也是一类较好的有机合成单元。尽管合成巴比妥酸类螺环化合物已有诸多报道，但 合成巴比妥酸类五元螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样 的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。 Mor i ta-Bay 1 i s_Hi 1 lman 加合物作为 Mor i ta-Bay 1 i s_Hi 1 lman 反应的衍生物，可以 与多种亲核试剂发生取代反应生成一系列的烯丙基取代产物，也可以在路易斯碱催化剂的 作用下，作为一碳或三碳的合成子，以两性偶极体的形式参与各种环加成反应，且该类化合 物简单易得，并具有丰富的化学反应性(Angew.Chem.，Int.Ed.2003,42(9) ,1035-1037; Org.Lett.2012,14(14),3764-3767；Beil stein.J.Org.Chem.2012,8,1098-1104； Adv.Synth.Catal.2012,354(5)，783-789)。 亲核有机膦催化的环加成反应一直是合成天然产物和生物活性分子中普遍存在 的碳环和杂环的最有效手段之一，它可从简单易得原料出发，经过，，，及等环化反应，可高效构筑多种碳环和杂环化合物（BeilsteinJ.Org.Chem.2014， 10,2089-2121 ;J.Am.Chem.Soc.2015，137,4316-4319)〇
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。 根据本专利技术的方法，在膦催化剂I和的催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中 进行环加成反应，反应完毕可得到巴比妥酸类螺环化合物3;在手性膦催化剂II的催化下， 反应完毕可得到手性(R，S)巴比妥酸类螺环化合物4。该反应为有机膦催化的环加成 反应，其合成路线如下： 所述的反应物中和产物中，烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基 或取代萘基、五元杂环基或c3-1Q环烷基;1?2为(^2()烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、 萘基或取代萘基、五元杂环基或C 3-1Q环烷基;妒为&-6的烷基、烯基、苄基、金刚烷基中的任意 一种。 所述碳原子总数为1-20的烷基或环烷基中，烷基或环烷基碳原子总数优选为2-6。 所述的取代苯基、取代苄基及取代萘基中的取代基至少为氟、氯、溴、碘、硝基、氰 基、烷基、烷氧基、三氟甲基中至少一种。卤素取代的个数为1 -4，优选为1 -2;硝基的个数为 1-4;优选为1-2;烷基和烷氧基中碳原子总数为1-8,优选为1-4。 上述的制备方法中，所述膦催化剂I为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦、 二（二芳基膦基)烷烃或三芳基膦中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基 膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种;所述烷基二芳 基勝为甲基^苯基勝、乙基^苯基勝、丙基^苯基勝、异丙基^苯基勝、丁基^苯基勝、叔丁 基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种;所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基） 甲烷、1，2-二(二苯基膦基）乙烷、1，3-二（二苯基膦基）丙烷1，4-二(二苯基膦基）丁烷1，5-二(二苯基膦基)戊烷1，6_二(二苯基膦基）己烷中的至少一种;所述二烷基芳基膦为二甲基 苯基勝、^乙基苯基勝、^丙甲基苯基勝、^异丙基苯基勝、^丁基苯基勝、^叔丁基苯基勝 或二环己基苯基膦中的至少一种;所述三芳基膦为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-氟 苯基)膦或三(五氟苯基)膦中的至少一种。优选三苯基膦、三丁基膦、乙基二苯基膦、甲基二 苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一种。 上述的制备方法中，所述手性膦催化剂II为：如下所示P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、 P8、P9、P10、P11、P12、P13。 所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯 仿、乙酸乙酯、DMS0和三氟甲苯中的任一种。优选为甲苯，三氟甲苯和二氯甲烷中的一种。 化合物4的制备中，所述的添加剂为44分子筛，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯、叔丁醇钠 的任意一种。优选为4A分子筛和碳酸钾。 化合物3的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1:1-3，如1:1.2、1:1.5、1:2,优选1: 1.5;所述膦催化剂I的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1%-20%，如10%、15%、 20%，优选20%。所述加成反应时间可为1小时-48小时，具体可为5-40小时、5-30小时、5-20 小时或10小时-48小时，优选16小时；反应温度为40°C至110°C，具体可为20°C至110°C或40 至 80°C，优选 100°C。 化合物4的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1:1 -3，如1:1、1:1.2、1: 3，优选1: 1.2;所述膦催化剂11的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1%-20%，如1%、5%、 10%、20%，优选20%。所述加成反应时间可为12小时-48小时，具体可为5-40小时、5-30小 时，5-20小时或20-40小时，优选为20小时;温度为40 °C至100 °C，具体可为50 °C至100 °C或60 °(：至80°(：，优选80°(：。所述的添加剂投料的摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1-40%，优 选为20%。 本专利技术具有以下优点： 1本专利技术提供的膦催化的环加成方式进行反应，属于原子经济性反应； 2本专利技术采用有机膦作为催化剂进行的环加成反应方式，拓展了有机膦催化 的适用性，且不用过渡金属作催化剂，产品不会存在重金属残留； 3本专利技术为合成新的具有潜在生物活性的巴比妥酸类螺环化合物提供了一种新的 途径，增加了化合物的多样性，同时得到的产物具有高度的立体选择性和对映选择性。【具体实施方式】 本专利技术可适用下列实例，但不局限于下列实例。 下述实施例中所用的原料化合物1是参照文献Tetrahedron Letters 2005,46， 6453本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种巴比妥酸类螺环化合物，其结构式如3或4所示：所述的化合物3或4中，R1为C1‑20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C3‑10环烷基；R2为C1‑20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C3‑10环烷基；R3为C1‑6的烷基、烯基、苄基、金刚烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭红超，刘洋，王博，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11