氨基酸型Bola表面活性剂的制备方法技术

本发明专利技术属于表面活性剂领域，具体涉及一种氨基酸表面活性剂及其制备方法。本发明专利技术公开了一种以氨基酸为极性头基Bola型表面活性剂及其制备方法。该方法是以烷基二胺和BOC保护的氨基酸为原料，在碱性条件、卡特缩合剂的反应条件下长链二胺的氨基与有BOC保护的氨基酸羧基发生缩合反应生成酰胺键成中间体，然后中间体在质子酸作用下脱去BOC保护基，得到目标产物对称型Bola型表面活性剂。本发明专利技术原料易得，制备简单，反应条件温和，方便操作和控制，总收率高。

【技术实现步骤摘要】
氨基酸型Bola表面活性剂的制备方法
本专利技术属于表面活性剂
，具体涉及一种氨基酸表面活性剂及其制备方法。
技术介绍
表面活性剂系指结构中同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基，加入少量就能使液体的表面张力显著降低的两亲性物质，具有润湿、铺展、起泡、乳化、增溶和洗涤的作用。Bola型表面活性剂(Bolaamphiphile)是一种新型表面活性剂，由两个亲水的极性基团和一根或多根疏水链键合而成，亲水头基可以有多种选择，当前，越来越多的小分子和具有特殊功能的分子被选择作为亲水基，例如氨基酸、脂肪酸、多羟基酸分子。氨基酸表面活性剂除了具有普通表面活性剂的基本特性以外，还具有潜在的pH响应性，使表面活性剂的极性或结构发生变化，这种pH响应特性使该表面活性剂在应用于药物载体时，对于提高药物释放有很大帮助。Bola型表面活性剂在水溶液中能够形成单分子层包封膜的球状囊泡，因此可以包封亲水性和亲脂性两种药物，为所包封的药物提供一个相对稳定的微小环境，在增加药物分散度，提高药物的稳定性的同时，还可以实现药物的pH敏感释放。国内外对Bola型表面活性剂的研究依旧不多，且主要集中在不同结构Bola型表面活性剂的合成及其聚集行为上，对其作为药物载体的研究较少。故开发氨基酸型的Bola表面活性剂既能够形成稳定囊泡，又具pH刺激响应，利用该表面活性剂在弱酸性条件下的构象转变，实现药物的pH敏感释放。文献中报道的合成方法大多是氨基酸与烷基二胺在室温搅拌下制备Bola型表面活性剂，其以复盐的形式存在。而本文以烷基二胺和叔丁羟基(BOC)保护的氨基酸为原料，经酰化反应制备新型的Bola型表面活性剂，新型Bola型表面活性剂不是以复盐的形式存在，而是形成酰胺键，在水溶液性质更为稳定。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种氨基酸表面活性剂及其制备方法。此方法原料易得，反应条件温和，操作简单，所得产物纯度和产率较高，并且具有良好的表面活性等物理化学性质。为达到上述目的，采用技术方案如下：烷基二胺(1)在碱性条件、卡特缩合剂BOP的作用下与BOC保护的氨基酸(2)缩合生成化合物(3)。化合物(3)在通干燥HCl的条件下除去BOC保护基，得到目标产物(4)。合成路线如下式中n：4-30，优选为4-20；为BOC保护的人体必需的氨基酸(Cys、Ser、Thr、Val、Phe、Tyr、Pro、Trp、Arg、Lys、His、Gly、Ala、Leu、Ile等)R：为H、-CH3、等氨基酸中除去氨基和羧基的基团。具体地：本专利技术包括如下步骤：a.分别将烷基二胺(1)、叔丁羟基(BOC)保护的氨基酸(2)溶于溶剂中，搅拌下依次加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，升至一定温度反应。将反应液冷至室温，减压旋蒸，除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液分别萃取，有机层加无水硫酸钠干燥，静置过夜。减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得中间体(3)。b.取中间体(3)溶于乙酸乙酯，搅拌下通入干燥氯化氢气体，一段时间后开始出现白色固体，待白色固体沉淀完毕，停止反应，快速过滤，固体溶于无水甲醇中接着通干燥氯化氢气体，至BOC保护基脱去完全，停止反应。减压旋蒸，除去甲醇，重复多次，除去气体副产物。最终得到目标化合物(4)。步骤a中：所述的烷基二胺为1,12-二氨基十二烷，1,8-辛二胺等不同碳链长度的烷基二胺。烷基二胺与BOC保护的氨基酸投料摩尔比为6:1-1:1。卡特缩合剂BOP与BOC保护氨基酸的摩尔比为3:1-1:1。所述的BOC保护的氨基酸为赖氨酸，丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸等人体必需的氨基酸。所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、环己烷、甲苯、二甲苯、石油醚、丙酮、乙醇、或异丙醇等有机溶剂。所述的升温温度为10℃-100℃，优选为10℃-50℃。所述的碱为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、碳酸氢钠、碳酸钠等。本专利技术中，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂，二氯甲烷(DCM)为溶剂，长链二胺的氨基在卡特缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)的作用下，与有BOC保护的氨基酸羧基发生酰化反应，经质子酸的作用下脱去BOC保护基，即得以氨基酸为亲水头基的对称型Bola型表面活性剂。本专利技术的制备方法相对于现有技术的方法的优点文献中报道的合成方法大多是氨基酸与烷基二胺在室温搅拌下制备Bola型表面活性剂，其以复盐的形式存在。而本文以烷基二胺和叔丁羟基(BOC)保护的氨基酸为原料，经酰化反应制备新型的Bola型表面活性剂，新型Bola型表面活性剂不是以复盐的形式存在，而是形成酰胺键，在水溶液性质更为稳定。附图说明图1为实施例1所制备产物N,N’-二赖氨酸酰基-1,12-十二烷基二胺(DADL)的质谱；图2为实施例1所制备产物N,N’-二赖氨酸酰基-1,12-十二烷基二胺(DADL)的红外图谱；图3为实施例2所制备产物N,N’-二丝氨酸酰基-1,8-辛二胺(DAOS)的质谱；图4为实施例2所制备产物N,N’-二丝氨酸酰基-1,8-辛二胺(DAOS)的红外图谱；图5为实施例3所制备产物N,N’-二脯氨酸酰基-1,8-辛二胺(DAOP)的质谱；图6为实施例3所制备产物N,N’-二脯氨酸酰基-1,8-辛二胺(DAOP)的红外图谱。具体实施方式实施例1N,N’-二赖氨酸酰基-1,12-十二烷基二胺(DADL)的制备，其中(2)为BOC保护的赖氨酸(Boc-Lys-OH)，制备包括以下步骤：1.将1,12-二氨基十二烷固体0.410g分散在10ml二氯甲烷中，搅拌下依次加入DIEA0.83ml和BOP2.360g，升温至22℃。BOC保护的赖氨酸1.844g溶于5ml二氯甲烷，加入上述反应物中，搅拌下溶解，反应4小时。2.将反应液冷至室温，减压旋蒸，除去二氯甲烷，加入约16ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各20ml萃取，取有机层，加无水硫酸钠干燥，静置过夜。减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得黄色油状液体1.64g，收率为95.7％。3.取上述黄色油状液体1.0g溶于约10ml乙酸乙酯，搅拌下通入干燥氯化氢气体，一段时间后开始出现白色固体，待白色固体沉淀完毕，停止反应，快速过滤，固体溶于无水甲醇中接着通干燥氯化氢气体，至BOC保护基脱去完全。停止反应。4.减压旋蒸，除去甲醇，新制无水甲醇溶解油状物，再次减压旋蒸，除去甲醇，重复多次，除去气体副产物。最终得到目标化合物为油状液体0.51g，收率为95.1％。本实施例所得产物的综合收率为91.01％。图1，图2分别为产物的质谱图谱，红外图谱。核磁图谱归属如下：1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.69(t,J＝5.1Hz,2H),8.25(s,12H),3.71(dd,J＝7.8,4.2Hz,2H),3.15–3.07(m,2H),3.06–3.01(m,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,4H),1.71(dd,J＝14.0,5.7Hz,4H),1.61–1.55(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸型Bola表面活性剂的制备方法，其特征在于，烷基二胺(1)在碱性条件、卡特缩合剂BOP的作用下与叔丁羟基BOC保护的氨基酸(2)缩合生成化合物(3)，化合物(3)在通干燥HCl的条件下除去BOC保护基，得到目标产物(4)；其中：n为4‑30；为BOC保护的人体必需的氨基酸；R：为H、‑CH3、等人体必需的氨基酸中除去氨基和羧基的基团。

【技术特征摘要】
1.一种氨基酸型Bola表面活性剂的制备方法，其特征在于，烷基二胺(1)在碱性条件、卡特缩合剂BOP的作用下与BOC保护的氨基酸(2)缩合生成化合物(3)，化合物(3)在通干燥HCl的条件下除去BOC保护基，得到目标产物(4)；其中：n为4-30；为BOC保护的氨基酸；R:为H、-CH3烷基二胺与BOC保护的氨基酸投料摩尔比为6:1-1:1；卡特缩合剂BOP与BOC保护氨基酸的摩尔比为3:1-1:1；包括以下步骤:a.将烷基二胺(1)，BOC保护的氨基酸(2)分别溶于溶剂中，搅拌下依次加入N,N-二异丙基乙胺和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，升至一定温度反应，将反应液冷至室温，除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液分别萃取，有机层加无水硫酸钠干燥，静置过夜，除去乙酸乙酯，得化合物(3)；b.取化合物(3)溶于乙酸乙酯，搅拌下通入干燥氯化氢气体，一段时间后开始出现白色固体，待白色固体沉淀完毕，停止反应，快速过滤，固体溶于无水甲醇中接着通干燥氯化氢气体，至BOC保护基脱去完全，停止反应，减压旋蒸，除去甲醇，重复多次，除去气体副产物，最终得到目标产物(4)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基二胺为1,8-辛二胺、1,12-十二烷基二胺、1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁悦，陈国良，李三鸣，胡贝贝，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21