与疼痛有关的化合物及医药组合物制造技术

一种与疼痛有关的化合物及医药组合物以及它们的使用。在一个或多个实施方式中，下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及一种与疼痛有关的化合物及医药组合物及它们的用途。
技术介绍
疼痛的医学的状态为数种感觉机制及神经机制参与的复杂的生理过程。疼痛可作为伴有实际的或潜在的组织损伤的不适的感觉或情绪的经验而被定义、或作为这种损伤而记载。将疼痛在病态生理学上进行分类时，可分类成炎症性疼痛和神经障碍性疼痛。炎症性疼痛为通过侵害接受器的侵害接受性疼痛，可以说是由在组织损伤部位所放出的炎症性介质所引起的疼痛。炎症性疼痛的机理如下地认为。即，组织被损伤而产生炎症时，放出缓激肽、ATP、质子等发痛物质和/或前列腺素、血清素、组胺、炎症性细胞因子等，不断地产生自发痛。进而，通过侵害接受器的过敏化而产生痛觉过敏。另外，作为侵害接受器的过敏化的机理，报道有作为离子通道、特别辣椒素受体已知的TRPV1通道的磷酸化。另一方面，神经障碍性疼痛可以定义为由体性感觉神经系的病变或疾病产生的疼痛(2011年国际疼痛学会)。则日本国内，推测数百万人规模的神经障碍性疼痛患者存在。为侵害接受器的兴奋不参与的疼痛，与末梢神经或中枢神经的可塑的变化有关。作为神经障碍性疼痛的产生机制，报道有末梢神经的异常性灼热、末梢神经及脊髄后角中的神经解剖学的再构建、下行性抑制系的抑制、脊髄后角内神经胶质细胞的活性化等。包含专利文献1的几个文献公开一种用于治疗疼痛的方法或组合物。另外，专利文献2公开一种抑制在激酶过量诱导的情况下产生的异常的剪接的医疗用组合物。现有技术文献专利文献专利文献1:日本特表2008-539269号公报专利文献2:美国专利公开第2005/0171026号
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本公开在一方式中提供一种与疼痛有关的化合物及医药组合物及它们的用途。用于解决课题的方案本公开在一个或多个实施方式中涉及一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式1][式(I)中，W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的杂芳氧基、巯基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、取代或无取代的杂芳基硫基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。]本公开在一个或多个实施方式中涉及一种含有本公开的式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分的医药组合物。本公开在一个或多个实施方式中涉及一种本公开的式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在用于制造本公开的医药组合物上的用途。本公开在一个或多个实施方式中涉及一种疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法，其包含将本公开的医药组合物给药于所需要的对象。另外，本公开在一个或多个实施方式中涉及一种为疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法、且包含将本公开的医药组合物给药于所需要的对象的方法中的本公开的式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐的用途、或本公开的医药组合物的用途。附图说明图1是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物1的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物1口服给药而评价机械性触诱发痛(相对于机械刺激的疼痛)的治疗效果。坐标图的纵轴表示相对于vonFrey纤维丝的机械刺激的逃避反射行动的阈值(负荷)。图2是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物1的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物1口服给药而评价热性知觉过敏(相对于热刺激的疼痛)的治疗效果。坐标图的纵轴表示相对于热刺激的至逃避反射行动为止的潜伏期(时间)。图3是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物2的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物2进行髄腔内给药而研究了相对于机械刺激及热刺激的反应。图3A是相对于机械刺激的逃避反射行动的阈值，图3B是研究了相对于热刺激的潜伏期的结果的一例。图4是确认了弗氏完全佐剂诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物3的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物3进行髄腔内给药而研究了相对于机械刺激的至逃避反射行动为止的阈值。图5是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物4的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物4进行髄腔内给药而研究了相对于机械刺激及热刺激的反应。图5A是相对于机械刺激的逃避反射行动的阈值，图5B是研究了相对于热刺激的潜伏期的结果的一例。图6是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物5的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物5进行髄腔内给药而研究了至对于热刺激的至逃避反射行动为止的潜伏期(时间)。图7是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物6的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物6进行髄腔内给药而研究了至相对于热刺激的逃避反射行动的潜伏期(时间)。图8是相对于角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠、同时给药化合物1和阿片拮抗药而评价了相对于疼痛的治疗效果的影响的坐标图的一例。将化合物1和阿片拮抗药进行腹腔内给药而研究了相对于机械刺激的反应。具体实施方式[通式(I)所示的化合物]本公开在一方式中，涉及一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式2]式(I)中，W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的杂芳氧基、巯基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、取代或无取代的杂芳基硫基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。作为W、X、Y、及Z中的碳原子数1-6的直链或支链的烷基，在一个或多个实施方式中，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，[化学式1]式(I)中，W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳原子数1‑6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的杂芳氧基、巯基、碳原子数1‑6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、取代或无取代的杂芳基硫基、碳原子数1‑6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.18 JP 2013-2613961.一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，
[化学式1]
式(I)中，
W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟
基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的
杂芳氧基、巯基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、
取代或无取代的杂芳基硫基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲
基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。
2.一种下述式(II)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，
[化学式2]
式(II)中，
X1及Y1分别独立地为卤原子、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷
基，
Z1及W1分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧
基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基。
3.一种医药组合物，其含有权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：萩原正敏，丰本雅靖，细谷孝充，吉田优，栗原崇，
申请(专利权)人：国立大学法人京都大学，国立大学法人东京医科齿科大学，国立大学法人鹿儿岛大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP