【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及药物化学、药理学和医学。专利技术背景本专利技术提供了作为-G蛋白偶联受体6(在下文被称为GPR6)调节剂的化合物。GPR6是GPCR，其信号经由Gs途径。GPR6受体在中枢神经系统(CNS)、尤其纹状体的中型多棘神经元(MSN)中是高度表达的，在外周组织中是最少表达的。多巴胺能神经支配的主要纹状体靶标存在于纹状体苍白球(striatopallidal)(间接)和纹状体黑质(striatonigral)(直接)输出途径的中型多棘神经元(MSN)。直接输出途径的MSNs表达D1多巴胺受体，然而间接途径中的那些表达D2受体。纹状体中表达D2受体的MSN中富含GPR6，其中GPR6活性是功能上与D2受体信号相反的。Gs偶联的GPR6的拮抗作用或反相激动减少了在MSNs中的cAMP并且为D2受体的多巴胺介导的激活提供了功能性替代。因此，本专利技术的化合物对治疗多种神经病学障碍和精神病学障碍(包括帕金森病)是有用的。专利技术概述本专利技术提供了一种具有化学式I的化合物：其中R1选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C3-8环烷基、可任选经取代的C3-6杂环基、可任选经取代的C6-10芳基、以及可任选经取代的C1-10杂芳基；X1是N并且X2是CH；或X1是CH并且X2是N；或X1是N并且X2是N；当X1是N时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6...
【技术保护点】
具有化学式I的化合物其中R1选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C3‑8环烷基、可任选经取代的C3‑6杂环基、可任选经取代的C6‑10芳基、以及可任选经取代的C1‑10杂芳基；X1是N并且X2是CH；或X1是CH并且X2是N；或X1是N并且X2是N；当X1是N时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1‑6亚烷基、C1‑6卤代亚烷基、‑C(O)‑、以及‑S(O)2‑；当X1是CH时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1‑6亚烷基、C1‑6卤代亚烷基、‑O‑、‑C(O)‑、‑NH‑、‑S‑、‑S(O)‑、以及‑S(O)2‑；q是0、1、或2；s是0、1、或2；R2是‑OR5或‑NR6R7；R3每次被携带时是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1‑6烷基、C3‑8环烷基、以及三氟甲基；p是0、1、或2；R4每次被携带时是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1‑6烷基、羟基、以及卤素；r是0或1；R5选自下组，该组由以下各项组成：C1‑6烷基和C3‑8环烷基；R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1‑6烷基；R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1‑6烷基、C3‑8环烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 US 61/919,6611.具有化学式I的化合物
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C3-8环烷基、可任
选经取代的C3-6杂环基、可任选经取代的C6-10芳基、以及可任选经取代的C1-10杂芳基；
X1是N并且X2是CH；或
X1是CH并且X2是N；或
X1是N并且X2是N；
当X1是N时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6卤代
亚烷基、-C(O)-、以及-S(O)2-；
当X1是CH时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6卤
代亚烷基、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、以及-S(O)2-；
q是0、1、或2；
s是0、1、或2；R2是-OR5或-NR6R7；
R3每次被携带时是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、
C3-8环烷基、以及三氟甲基；
p是0、1、或2；
R4每次被携带时是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、
羟基、以及卤素；
r是0或1；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-8环烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-6烷基、C3-8环
烷基、可任选经取代的C6-10芳基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选
经取代的C3-6杂环基；
X3选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4并且X4是NR8；或
X3是NR8并且X4选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4；
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷
基、-S(O)2-R9、-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)、以及-C(O)-OR13；
R9选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-8环烷基、以及可任
选经取代的苯基；
R10选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选经取代的C1-6烷基、
C3-8环烷基、可任选经取代的C6-10芳基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及
可任选经取代的C3-6杂环基；
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基；
R12选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或
R11和R12与它们所附接的氮一起形成一种4至7元的饱和的环，该环可任
选地具有1个另外的环杂原子，该杂原子选自下组：N、O和S，并且该环可
任选地在任何环碳原子上被1至5个取代基取代，这些取代基独立地选自下
组，该组由以下各项组成：氰基、卤素、羟基、氨基、可任选经取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、可任选经取代的C1-6烷基、以及C1-4烷氧基，并且在任何
另外的环氮上被一种取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组
成：氢、C3-8环烷基、以及可任选经取代的C1-6烷基；
R13选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-8环烷基；
或其一种药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是CH并且X2是N，或其一
种药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是N并且X2是N，或其一种
\t药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X3选自下组，该组由以下各
项组成：CH和CR4，并且X4是NR8，或其一种药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是可任选经
取代的C6-10芳基，或其一种药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Z是C1-6亚烷
基，或其一种药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Z是-O-，或其
一种药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Z是-C(O)-，
或其一种药学上可接受的盐。
9.根据要求要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是-NR6R7，或
其一种药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各
项组成：
环丙基(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶
并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基
氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮；2-(4-(2,4-二
氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡
嗪-3-胺；2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙
基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-
\t基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲
酮；3-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-
b]吡嗪-6(5H)-基)-3-氧代丙腈；4-((1-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈；1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧
基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧
基丙烷-1-酮；环丙基(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-
二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-
2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮；3-
(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-b]吡嗪-2-胺；2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-
二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨
基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；(2-
(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-
6(5H)-基)(吗啉代)甲酮；3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N-
(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；3-(4-(2,4-二氟苯
氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(四氢
呋喃-2-基)甲酮；3-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二
氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-氧代丙腈；(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-
基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(异噁唑-5-基)甲
酮；4-((1-(6-乙酰基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌
啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈；4-((1-(6-(环丙烷羰基)-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四
氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈；2-(4-(2,4-二氟苯氧
基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(异丙基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-
胺；2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-6-(甲基-L-脯氨酰基)-
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪；(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基
氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；1-(2-(4-(2,4-
二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-
基)-2,2-二氟乙烷-1-酮；3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-
\t四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；3-氟-4-((1-(2-(异丙基
氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧
基)苯甲腈；3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡
嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；3-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异
丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；1-(3-(2,2-
二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-
b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-
甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；1-(3-(2,2-二氟乙
基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-
6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌
啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；N-(2,2-二氟乙
基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡
啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-
1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；1-(3-(4-
(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡
嗪-6(5H)-基)乙酮；3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-6-(甲
基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌
啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧
基乙酮；环丙基(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲
基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；环丙基(2-(2,2-二氟乙基氨基)-
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)
甲酮；环丙基(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-
二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二
氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟
乙酮；1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-
二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-
(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-
2,2-二氟乙酮；1-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-
\t二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；1-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-
1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；2-(4-(2-氟-
4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-
b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-
7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-
基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；2-(2,2-二氟
乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-
b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；1-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-
1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；(R)-1-(2-(2,2-二
氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-
6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基
氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；1-(2-(4-(2,4-二氟苯
氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-
基)-2,2-二氟乙酮；2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-6-(甲
基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-
1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰
胺；3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢
吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧
基)哌啶-1-基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；3-(4-
(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]
吡嗪-2-胺；1-(3-((2,2-二氟乙基)氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-
二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟
苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；3-(4-(2,4-二
氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸
甲酯；3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(2-氟乙基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；(R)-1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异
丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；1-(3-(4-(2,4-二氟
苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙
\t酮；N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡
啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；N-环丙基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲
基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲
基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·布朗，S·希契科克，M·霍普金斯，菊地正太，H·莫嫩沙因，H·赖卡德，K·施莱克尔，孙会凯，T·麦克林，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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