【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过引用并入任何优先权申请与本申请一起提交的例如申请数据表或请求中确定的要求外国优先权或本国优先权的任何和所有申请，依据37CFR1.57和细则4.18和20.6，在此通过引用并入本文。专利
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，包含一种或多种核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物的药物组合物，以及合成所述核苷、核苷酸和核苷酸类似物的方法。本文还公开了将核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物单独使用或与一种或多种其它药剂组合治疗的方式来治疗疾病和/或病况的方法。专利技术背景核苷类似物为一类已经在体外和体内显示出发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，并且因此已成为治疗病毒感染的广泛研究的对象。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，所述无活性的化合物被宿主或病毒酶转化为它们各自有效的抗代谢物，其进而可以抑制涉及病毒或细胞扩增的聚合酶。通过多种机制，如添加一个或多个磷酸基和/或与其它代谢过程组合发生活化。专利技术概述本文公开的某些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药物可接受的盐。本文公开的其它实施方案涉及式(II)的化合物，或其药物可接受的盐。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒(picornavirus)感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有微小核糖核酸病毒感染的对象施用有效量的式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制备用于减轻或治疗病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：B1A为任选取代的杂环碱基或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；‑‑‑‑‑‑‑‑不存在或为单键，条件是：两个‑‑‑‑‑‑‑‑均不存在，或两个‑‑‑‑‑‑‑‑均为单键；当‑‑‑‑‑‑‑‑均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：H、卤素、OH、‑OC(＝O)R”A和任选取代的O‑连接的氨基酸，R4A选自：H、OH、卤素、N3、‑OC(＝O)R”B、任选取代的O‑连接的氨基酸和NR”B1R”B2，或者R3A和R4A均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环；当‑‑‑‑‑‑‑‑各自为单键时，则Z1为O1为O，R3A为O；R4A选自：H、OH、卤素、N3、‑OC(＝O)R”B、任选取代的O‑连接的氨基酸和NR”B1R”B2；以及R1B选自：O‑、OH、‑O‑任选取代的C1‑6烷基、任选取代的N‑连接的氨基酸和任选取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2独立地为氢或氘；RA为氢、氘、未取代的C1‑3烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑3炔基或氰基；...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.11 US 61/890,136;2014.06.24 US 62/016,2881.式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制备用于减轻或治疗病毒感染的药物中的用
途，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
其中：
B1A为任选取代的杂环碱基或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；
--------不存在或为单键，条件是：两个--------均不存在，或两个--------均为单
键；
当--------均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：H、卤素、OH、-OC(＝O)R”A和任选
取代的O-连接的氨基酸，R4A选自：H、OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”B、任选取代的O-连接的氨基酸
和NR”B1R”B2，或者R3A和R4A均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环；
当--------各自为单键时，则Z1为O1为O，R3A为O；R4A选自：H、OH、卤素、N3、-OC
(＝O)R”B、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”B1R”B2；以及R1B选自：O-、OH、-O-任选取代的C1-6烷基、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生
物；
Ra1和Ra2独立地为氢或氘；
RA为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基；
R1A选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接的氨基酸、
R2A为氢、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-CHF2、-(CH2)1-6卤素、-(CH2)1-6N3、-(CH2)1-6NH2或-CN；
R5A选自：H、卤素、OH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；
R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选
取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取
代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、任选取代
的*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、或者
R6A为以及R7A不存在或为氢；或者
R6A和R7A合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的
其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成形成六元至十元环系；
R9A独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选
取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取
代的N-连接的氨基酸酯衍生物；
R10A和R11A独立地为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生
物；
R12A和R13A独立地不存在或为氢；
R14A为O-、OH或甲基；
各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷氧基；
R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的
芳基；
R21A和R4B独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷
基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；
R24A和R7B独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷
基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基和
R25A、R26A、R29A、R8B和R9B独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；
R27A1和R27A2独立地选自：-C≡N、任选取代的C2-8有机基羰基、任选取代的C2-8烷氧羰基和
任选取代的C2-8有机基氨基羰基；
R28A选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取
代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；
R30A和R31A独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基和任选取代的芳基(C1-4烷基)；
R”A和各个R”B独立地为任选取代的C1-24烷基；
各个R”B1和各个R”B2独立地为氢和任选取代的C1-6烷基；
m、v和w为0或1；
p和q独立地为1、2或3；
r和s独立地为0、1、2或3；
t为1或2；
u和y可独立地为3、4或5；以及
Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B独立地为O或S；
其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病
毒和黄病毒科(Flaviviridae)病毒；并且
条件是，当黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒时，则所述式(I)的化合物或其药物可接受的
盐不能选自：
或上述化合物的药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述病毒为所述微小核糖核酸病毒科病毒家族的成
员。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述微小核糖核酸病毒科病毒选自：口蹄疫病毒属
(Aphthovirus)、肠病毒属(Enterovirus)、鼻病毒属(Rhinovirus)、肝病毒属
(Hepatovirus)和副肠孤病毒属(Parechovirus)。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述肠病毒属选自：肠病毒A、肠病毒B、肠病毒C、肠病
毒D、肠病毒E、肠病毒F、肠病毒G、肠病毒H、肠病毒J。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述肠病毒属选自：脊髓灰质炎病毒(poliovirus)1、
脊髓灰质炎病毒2、脊髓灰质炎病毒3、CV-A1、CV-A2、CV-A3、CV-A4、CV-A5、CV-A6、CV-A7、CV-
A8、CV-A9、CV-A10、CV-A11、CV-A12、CV-A13、CV-A14、CV-A15、CV-A16、CV-A17、CV-A18、CV-
A19、CV-A20、CV-A21、CV-A22、CV-A23、CV-B1、CV-B2、CV-B3、CV-B4、CV-B5、CV-B6、艾柯病毒
(echovirus)1、艾柯病毒2、艾柯病毒3、艾柯病毒4、艾柯病毒5、艾柯病毒6、艾柯病毒7、艾柯
病毒9、艾柯病毒11、艾柯病毒12、艾柯病毒13、艾柯病毒14、艾柯病毒15、艾柯病毒16、艾柯
病毒17、艾柯病毒18、艾柯病毒19、艾柯病毒20、艾柯病毒21、艾柯病毒24、艾柯病毒25、艾柯
病毒26、艾柯病毒27、艾柯病毒29、艾柯病毒30、艾柯病毒31、艾柯病毒32、艾柯病毒33、肠病
毒68、肠病毒69、肠病毒70、肠病毒71和Viluisk人脑脊髓炎病毒。
6.如权利要求3所述的用途，其中所述肠病毒属选自：鼻病毒A、鼻病毒B和鼻病毒C。
7.如权利要求3所述的用途，其中肝病毒为甲型肝炎病毒。
8.如权利要求3所述的用途，其中所述副肠孤病毒属选自：人副肠孤病毒1、人副肠孤病
毒2、人副肠孤病毒3、人副肠孤病毒4、人副肠孤病毒5和人副肠孤病毒6。
9.如权利要求2所述的用途，其中所述微小核糖核酸病毒科病毒选自：Aquamavirus、禽
肝病毒属(Avihepatovirus)、心脏病毒属(Cardiovirus)、Cosavirus、Dicipivirus、马鼻病
毒属(Erbovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、Megrivirus、Salivirus、萨佩洛病毒属
(Sapelovirus)、塞尼卡病毒属(Senecavirus)、捷申病毒属(Teschovirus)和震颤病毒属
(Tremovirus)。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述病毒为黄病毒科病毒。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述黄病毒科病毒选自：黄病毒属(Flavivirus)、
肝炎病毒属(Hepacirus)和瘟病毒属(Pestivirus)。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述黄病毒科病毒选自：丙型肝炎病毒(HCV)、黄热
病毒(YFV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒、来自黄病毒科家族内的脑炎病毒、猪瘟病毒和
牛腹泻病毒。
13.如权利要求12所述的用途，其中来自黄病毒科家族内的脑炎病毒选自：日本脑炎病
毒(JEV)和森林脑炎病毒(TBEV)。
14.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为氢。
15.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为卤素。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述卤素为氟。
17.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为未取代的C1-4烷基。
18.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为未取代的C2-4烯基。
19.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为未取代的C2-4炔基。
20.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-CHF2。
21.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-(CH2)1-6卤素。
22.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-(CH2)1-6F。
23.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-(CH2)1-6Cl。
24.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-(CH2)1-6N3。
25.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-(CH2)1-6NH2。
26.如权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R2A为-CN。
27.如权利要求1-25中任一项所述的用途，其中R4A为H。
28.如权利要求1-25中任一项所述的用途，其中R4A为OH。
29.如权利要求1-25中任一项所述的用途，其中R4A为卤素。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述卤素为F。
31.如权利要求29所述的用途，其中所述卤素为Cl。
32.如权利要求1-25中任一项所述的用途，其中R4A为-OC(＝O)R”B或任选取代的O-连接
的氨基酸。
33.如权利要求1-25中任一项所述的用途，其中R4A为N3或NR”B1R”B2。
34.如权利要求1-33中任一项所述的用途，其中R5A为H。
35.如权利要求1-33中任一项所述的用途，其中R5A为卤素。
36.如权利要求1-33中任一项所述的用途，其中R5A为OH。
37.如权利要求1-33中任一项所述的用途，其中R5A为任选取代的C1-6烷基。
38.如权利要求1-33中任一项所述的用途，其中R5A为任选取代的C2-6烯基。
39.如权利要求1-33中任一项所述的用途，其中R5A为任选取代的C2-6炔基。
40.如权利要求1-39中任一项所述的用途，其中--------均不存在。
41.如权利要求1-40中任一项所述的用途，其中R1A为氢。
42.如权利要求1-40中任一项所述的用途，其中R1A为任选取代的酰基或任选取代的O-
连接的氨基酸。
43.如权利要求1-40中任一项所述的用途，其中R1A为44.如权利要求43所述的用途，其中R6A为R7A不存在或为氢，
以及m为0。
45.如权利要求43所述的用途，其中R6A为R7A不存在或为氢，
以及m为1。
46.如权利要求43所述的用途，其中R6A和R7A独立地不存在或为氢。
47.如权利要求43所述的用途，其中R6A和R7A独立地为任选取代的C1-24烷基、任选取代的
C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的
芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)。
48.如权利要求43所述的用途，其中R6A和R7A独立地为任选取代的*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基，或任选取代的*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基。
49.如权利要求43所述的用途，其中R6A和R7A独立地为
50.如权利要求43所述的用途，其中R6A和R7A独立地为
51.如权利要求43所述的用途，其中R6A和R7A合在一起以形成选自以下的部分：任选取代
的和任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成
六元至十元环系。
52.如权利要求43-51中任一项所述的用途，其中Z1A为O。
53.如权利要求43-51中任一项所述的用途，其中Z1A为S。
54.如权利要求1-43中任一项所述的用途，其中R1A为55.如权利要求54所述的用途，其中R8A为任选取代的芳基。
56.如权利要求54所述的用途，其中R8A为任选取代的杂芳基。
57.如权利要求54-56中任一项所述的用途，其中R9A为任选取代的N-连接的氨基酸或任
选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
58.如权利要求57所述的用途，其中R9A为其中R33A选自：氢、任选取代
的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取
代的卤代烷基；R34A选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R35A为氢
或任选取代的C1-4烷基；或者R34A和R35A合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。
59.如权利要求57所述的用途，其中R9A选自：60.如权利要求54-59中任一项所述的用途，其中Z2A为O。
61.如权利要求54-59中任一项所述的用途，其中Z2A为S。
62.如权利要求1-40中任一项所述的用途，其中R1A为63.如权利要求62所述的用途，其中R10A和R11A独立地为任选取代的N-连接的氨基酸，或
任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
64.如权利要求62所述的化合物，其中R10A和R11A独立地为其中R36A选
自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R37A选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、
任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷
基)；以及R38A为氢或任选取代的C1-4烷基；或者R37A和R38A合在一起以形成任选取代的C3-6环
烷基。
65.如权利要求64所述的用途，其中R10A和R11A独立地选自
66.如权利要求62-65中任一项所述的用途，其中Z3A为O。
67.如权利要求62-65中任一项所述的用途，其中Z3A为S。
68.如权利要求40-67中任一项所述的用途，其中R3A为H。
69.如权利要求40-67中任一项所述的用途，其中R3A为卤素。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述卤素为氟。
71.如权利要求69所述的用途，其中所述卤素为氯。
72.如权利要求40-67中任一项所述的用途，其中R3A为OH。
73.如权利要求40-67中任一项所述的用途，其中R3A为-OC(＝O)R”A或任选取代的O-连
接的氨基酸。
74.如权利要求40-67中任一项所述的用途，其中R3A和R4A均为氧原子，所述氧原子经由
羰基连接形成5元环。
75.如权利要求1-39中任一项所述的用途，其中--------各自为单键。
76.如权利要求75所述的用途，其中R1B为O-或OH。
77.如权利要求75所述的用途，其中R1B为-O-任选取代的C1-6烷基。
78.如权利要求75所述的用途，其中R1B为任选
取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
79.如权利要求1-78中任一项所述的用途，其中RA为氢。
80.如权利要求1-78中任一项所述的用途，其中RA为氘。
81.如权利要求1-78中任一项所述的用途，其中RA为未取代的C1-3烷基。
82.如权利要求1-78中任一项所述的用途，其中RA为未取代的C2-4烯基。
83.如权利要求1-78中任一项所述的用途，其中RA为未取代的C2-3炔基。
84.如权利要求1-78中任一项所述的用途，其中RA为氰基。
85.如权利要求1-84中任一项所述的用途，其中Ra1和Ra2均为氢。
86.如权利要求1-84中任一项所述的用途，其中Ra1和Ra2均为氘。
87.如权利要求1-86中任一项所述的用途，其中B1A选自：
其中：
RA2选自：氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2选自氢、-C(＝O)RK2和-C(＝O)ORL2；
RB2为卤素或NHRW2，其中RW2选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取
代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和-C(＝O)ORN2；
RC2为氢或NHRO2，其中RO2选自：氢、-C(＝O)RP2和-C(＝O)ORQ2；
RD2选自：氢、氘、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；
RE2选自：氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和-C(＝O)
ORS2；
RF2选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；
Y2和Y3独立地为N或CRI2，其中RI2选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯
基和任选取代的C2-6炔基；
W1为NH、-NCH2-OC(＝O)CH(NH2)-CH(CH3)2或-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW1A)2，其中W1A选自：不
存在、氢和任选取代的C1-6烷基；
RG2为任选取代的C1-6烷基；
RH2为氢或NHRT2，其中RT2独立地选自：氢、-C(＝O)RU2和-C(＝O)O...
【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂尼德·贝格尔曼，王广义，大卫·伯纳德·史密斯，马里加·普哈维奇，克里斯蒂安·安德里亚斯·吉柯，杰罗姆·德瓦尔，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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