一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法及中间体，该方法反应产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，后处理简单方便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法及中间体，该方法反应产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，后处理简单方便，适合工业化生产。【专利说明】
本专利技术涉及一种异丙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法。
技术介绍
GABAa受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAa受体由跨膜多肽 亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAa受体亚型。GABAa受体涉及麻 醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。 W0 2014180305描述了一类GABAa受体激动剂，其中化合物16具有比市售丙泊酚更 强的GABAa激动活性，在动物实验上显示更大治疗指数、更高安全指数，更宽的治疗窗，对应 制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果，具有良好的临床应用前景。 本专利技术涉及的化合物（I)即为W0 2014180305所描述的化合物16,其结构如下：
技术实现思路
本专利技术涉及一种新的如式（I)所示的化合物及其中间体的制备方法，该方法反应 产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，后处理简单方便，具有工业化应用前景。 具体而言，本专利技术提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：化合物(II)制备得化合物(I); R1选自C6~C1Q芳基或5至14元杂芳基，优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、 4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠 苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基;更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、 3-甲基苯基或3-溴苯基;进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基;特别优选苯基;所述的芳基 或杂芳基任选进一步被〇至5个选自烷基、(^~0 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取 代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、0或S的杂原子； R2选自&~(：4烷基;优选甲基、乙基、异丙基或丙基;更优选甲基、乙基或异丙基;进 一步优选甲基或乙基； 反应的溶剂优选烷烃类溶剂或烷烃类溶剂与水的混合物，所述的烷烃类溶剂优选 正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一种或多种； 反应任选地加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属 氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种;碱性 试剂优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺 和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种;更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂;进 一步优选氢氧化钾或氢氧化钠。 本专利技术由化合物（II)制得化合物(I)的一种变化方案，反应温度没有特别的限制， 其中优选〇 °C~100 °C。反应的优选温度与所选用的溶剂有关。其中，当优选的反应溶剂选自 正庚烷、水或其组合时，反应的温度优选40°C~100°C，进一步优选60°C~100°C，特别优选 8(TC ~10(TC〇 本专利技术由化合物（II)制得化合物(I)的一种变化方案，反应时间与投料量、反应中 使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全 为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。 本专利技术由化合物(II)制得化合物(I)的一种优选的实施方案，其中： R1选自苯基、蔡-1-基、蔡_2_基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基； R2选自甲基、乙基或异丙基；反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一种或 多种。本专利技术由化合物（II)制得化合物(I)的一种优选的实施方案，其中：所述的碱性试 剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和 N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。本专利技术由化合物(II)制得化合物(I)另一优选的实施方案，其中： R1选自苯基； R2选自甲基；反应中使用的溶剂选自正庚烷、水或其组合； 所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠； 反应温度为6〇 r~1 〇〇 r，优选so r~1 〇〇 r。 本专利技术提供一种式(II)所示的化合物的制备方法：化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II); R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。 本专利技术制备化合物(II)的优选的实施方案，非对映异构体化合物（II)纯度范围由 1%至100%，优选10%至100%、20%至100%、40%至100%、60%至100%、80%至100%、 85 % 至 100 %、90% 至 100%、95 % 至 100 % 或99 % 至 100 %，更优选为85% 至 100%、90 % 至 100 %、95 %至100 %或99 %至100 %，进一步优选95 %至100 %或99 %至100 %，特别优选 99%至 100%。 本专利技术制备化合物(II)的优选的实施方案，化合物(II)的制备方法为采用结晶拆 分和色谱拆分法，其中重结晶采用的溶剂主要是在加热或回流的条件下能够完全溶解化合 物(III)，冷却后对化合物(II)的溶解度大大降低，其中，重结晶优选的溶剂为异丙醚、甲基 叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种，更优选异丙醚、 正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。 本专利技术制备化合物(II)的优选的实施方案，所述的拆分包括重结晶拆分和柱色谱 拆分。 本专利技术制备化合物（II)的优选的实施方案，重结晶拆分所用的时间与化合物 (III)的投料量、溶剂、化合物(III)与溶剂的比例和结晶的温度有关。本专利技术提供一种式(III)所示的化合物的制备方法：化合物（IV)与环丙烷化试剂进行环丙烷化反应； R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。本专利技术由化合物(IV)与环丙烷化试剂反应制备化合物(III)的一种优选方案： 反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应 的溶剂都可以使用，反应溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类和芳烃类溶剂中的一 种或多种；其中优选环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4_二氧六环、二甲苯、甲 苯和苯中的一种或多种;更优选二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯和正己烷中的一 种或多种;进一步优选二氯甲烷、正己烷或其组合； 环丙烷化试剂为本领域环丙烷化反应常规的试剂，选自01212/211-(：11、01 212/211-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2、CH2Br 2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、 CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2L/ZnEt本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物的制备方法：其特征在于化合物(II)制备得化合物(I)；R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R2选自C1～C4烷基；反应的溶剂选自烷烃类溶剂或烷烃类溶剂与水的混合物；反应任选地加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨家亮，张校伟，陈国龙，刘兆军，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51