两种卤酚化合物在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了两种卤酚化合物4,5,2'‑三羟基‑2,5'‑二溴二苯甲酮和4,5,2'‑三(4‑吗啉甲酰氧基)‑2,5'‑二氯二苯甲酮的医药新用途，具体为在制备抗型糖尿病肾病药物中的应用，同时本发明专利技术也公开了一种以上述两种卤酚化合物为活性成分的抗Ⅱ型糖尿病肾病的药物。这两种化合物均能有效改善型糖尿病肾病大鼠的肾功能，其主要治疗指标尿酸、尿蛋白、尿微量白蛋白、生长转化因子TGF‑β1、血糖、低密度脂蛋白等优于目前临床一线药物卡托普利，显示了在治疗糖尿病肾病方面重要的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
两种卤酚化合物在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用
本专利技术属于化合物新用途领域，涉及两种具有预防和治疗II型糖尿病肾病的卤酚化合物，具体为化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)和化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病常见的主要并发症之一，最终导致肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)。目前中国已有1.14亿糖尿病患者，1.4亿糖尿病前期患者，随着全球范围内的糖尿病患者的不断增加，DN的患病率也随之提高。在西方国家DN是导致ESRD的首要病因，占25％-42％，也是我国ESRD的主要病因。DN在II型糖尿病中的患病率约为20％-25％，DN可由最初出现尿蛋白到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡。现阶段治疗DN主要是控制血糖、降低血脂、抑制炎症、抗氧化应激，目前临床用药主要是采用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)，甚至和降糖药联合用药，而ACEI/ARB的主要功能是通过降低血压和尿微量白蛋白，降低肾小球渗透压，同时改善对胰岛素利用。但是，对多数DN患者，特别是DNIV期以后的患者，应用ACEI/ARB类药物以后多会出现电解质紊乱，易合并高血钾症，同时有引起干咳、体位性低血压等副作用。因此，目前临床上针对该疾病还没有特别有效和特异性的药物，鉴于DN的危险性，寻找合适的治疗药物已成为当下医药界的热点研究方向。DN的发病机制主要有高糖、肾脏血流动力学异常、血脂代谢紊乱、微血管炎症、氧化应激及遗传因素等。而卤酚化合物2',4,5-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)及其可药用盐和2',4,5-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)及其可药用盐为课题组自主设计合成，具有很强的降血糖、降血脂、抗氧化、抗炎等作用。其活性多样性特别是与DN的发病机制多重契合，具有很好的开发应用前景。但是到目前为止，对于化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的抗Ⅱ型糖尿病肾病的药理作用国内外尚无相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)和化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)的新的药理用途，具体为在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用。本专利技术的另一个目的在于一种新的抗Ⅱ型糖尿病肾病的药物，该药物以化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮，或者是化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮为活性成分，并且该药物中还包括与所述活性成分组合使用的普通药用载体或赋形剂。该药物能够根据不同的要求制成注射剂、片剂、滴丸剂、固体分散体或胶囊剂等常用制剂。本专利技术系首次发现两种卤酚化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)具有显著的抗Ⅱ型糖尿病肾病的药理活性，具有很好的开发应用价值。其中，化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)的结构式如下：化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)的结构式如下：所述的化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)和化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)都是本领域技术人员所熟知的两种卤酚化合物，其制备方法也是容易实现的。本专利技术通过建立SD大鼠II型糖尿病肾病模型，灌胃给予不同剂量两种化合物的固体分散体，期间对血糖、血脂、尿量、尿液、肾功能及炎症因子等相关的各项指标进行监测，证实两种化合物对II糖尿病肾病大鼠具有很强的肾脏保护作用，显示了在预防和治疗糖尿病肾病方面重要的应用前景。本专利技术的主要创新点在于：(1)卤酚化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)及其可药用盐和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)及其可药用盐为申请人自主创制，具有很强的降血糖、降血脂、抗氧化、抗炎等作用，其活性多样性与DN的发病机制多重契合。(2)两种化合物以固体分散体给药均能有效改善Ⅱ型糖尿病肾病大鼠的肾功能，其主要治疗指标尿酸、尿蛋白、尿微量白蛋白、生长转化因子TGF-β1、血糖、低密度脂蛋白等优于目前临床一线药物卡托普利。附图说明图1为苏木精-伊红(HE)染色，电镜下观察，各组大鼠肾脏病理学比较(HE×200)；图2为Masson染色，电镜下观察，各组大鼠肾脏病理学比较(Masson×400)。具体实施方式化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用。一种抗Ⅱ型糖尿病肾病的药物，其活性成分为化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮，或者是化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮。该药物中还包括与所述活性成分组合使用的普通药用载体或赋形剂。该药物可根据具体要求制成注射剂、片剂、滴丸剂、固体分散体或胶囊剂等常用剂型。以下通过具体的实验实施例来对本专利技术中的两种卤酚化合物具有抗II型糖尿病肾病的功能作进一步的阐述，需要说明的是以下的实施例都为说明性的，并不对本专利技术做任何限定。材料实验动物：雄性SD大鼠，体重180～220g，动物来源：中国食品药品检定研究院，许可证号：SCXK-(京)2014－0013，合格证号：11400500008465，本试验所用动物及相关处置符合动物福利的要求，实验开展前要经过本机构动物福利委员会的伦理审查。饲料：高糖高脂饲料配方：10％猪油，20％蔗糖，2.5％胆固醇，0.5％胆酸钠，67％基础料。饲料来源：北京科澳协力饲料有限公司，许可证号：SCXK-(京)2014－0010，合格证号：11002900016120。药品与试剂：LM49(由山西医科大药物化学实验室制备，纯度≥99.5％，批号为20150320)；A8(由山西医科大药物化学实验室制备，纯度≥99.5％，批号为20150112)；聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)(USP26，江阴嘉丰化工有限公司)；吐温80(药用级，四川金山制药有限公司)；无水乙醇(分析纯，北京化学试剂公司)；卡托普利(上海旭东海普药业有限公司，生产批号140603)；链脲佐菌素(Sigma，生产批号1126C038)；大鼠白细胞介素-1β酶联免疫检测试剂盒(南京建成，批号1501261)；大鼠白细胞介素-6酶联免疫检测试剂盒(南京建成，批号1412271)；大鼠微量白蛋白(Alb)酶联免疫检测试剂盒(南京建成，批号1506201)；大鼠可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)检测试剂盒(南京建成，批号1501201)；大鼠白肿瘤坏死因子(TNF-α)酶联免疫检测试剂盒(南京建成，批号1507281)；大鼠白血管内皮细胞黏附分子(sVCAM-1)酶联免疫检本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物4,5,2'‑三羟基‑2,5'‑二溴二苯甲酮和化合物4,5,2'‑三(4‑吗啉甲酰氧基)‑2,5'‑二氯二苯甲酮在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮或化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物中的应用。2.抗Ⅱ型糖尿病肾病的药物，其特征在于：所述药物的活性成分为化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：李青山，冯秀娥，常熔熔，韩玲革，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：山西;14