作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及钠通道抑制剂的化合物，并且涉及它们在治疗各种病状中的用途，包括心血管疾病和糖尿病。在具体实施方案中，通过式(I)给出了化合物的结构，其中X、Y、Z、R2、R3、R4、p和q如本文中所述，并且涉及化合物的制备方法和用途，以及涉及含有所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物相关申请的交叉引用依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2013年12月20日提交的美国临时申请No.61/919,605的优先权，将其全部内容并入本申请中作为参考。
本专利技术涉及新化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
技术介绍
晚钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见的神经和心脏病症与异常(INaL)增强有关，其造成哺乳动物(特别是人)中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，PathophysiologyandPharmacologyoftheCardiac“LateSodiumCurrent”,PharmacologyandTherapeutics119(2008)326-339。因此，在哺乳动物(特别是人)中选择性地抑制(INaL)的化合物在治疗这样的病状中是有用的。需要的是提供在哺乳动物(特别是人)中选择性抑制(INaL)的新化合物。
技术实现思路
因此，在一些实施方案中，本专利技术提供了作为晚钠通道阻断剂起作用的新化合物。在一个实施方案中，提供了式I化合物、或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物：其中：Y为-L-R1或通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；X为CR8或N；Z为CR9或N；L为-O-、-NR5-、-NR5(CHR6)n-、-O(CHR6)n、-O(CHR6)nC(O)-、-O(CHR6)nC(O)O-、-O(CHR6)nNH-、-O(CHR6)nC(O)NH-、-O(CHR6)nNHC(O)O-或-O(CHR6)mNHS(O)2-；R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；R3为氢、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述环烷基或苯基任选被一个或两个卤素原子所取代，条件是当R3为氢时，则p为1或2；每个R4独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R4与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；R5为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或-COCH3；每个R6独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OH或-NH2；R7为氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R8与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；R9为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；每个m独立地为2、3、4或5；每个n独立地为1、2、3、4或5；和p和q各自独立地为0、1或2。在另一实施方案中，本专利技术提供了式IA化合物：在另一实施方案中，本专利技术提供了式IB化合物：在另一实施方案中，本专利技术提供了式IC化合物：在另一实施方案中，本专利技术提供了式ID化合物：一些实施方案提供了一种使用式I、IA、IB、IC或ID，或全文中所述的其他通式的化合物治疗哺乳动物(特别是人)的疾病或病症的方法，所述疾病或病症适合于通过晚钠通道阻断剂治疗。这样的疾病包括心血管疾病，如房性和室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛(Prinzmetal’sangina)、稳定型和不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病和间歇性跛行。这样的疾病还可以包括糖尿病和糖尿病相关病症，例如，糖尿病性周围神经病变。这样的疾病还可以包括影响神经肌肉系统导致疼痛、癫痫发作或瘫痪的病症。这样的疾病还可以包括长QT综合征(即LQT1、LQT2、LQT3、LQT4或LQT5)，其包括但不限于减少由SCN5A的基因突变引起的QT间隔的延长。该疾病还可包括肥厚性心肌病。因此，本专利技术化合物和它们的可药用盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物和/或互变异构体形式潜在地用作用于治疗上述疾病的药物。在具体实施方案中，本专利技术提供了包含治疗有效量的本专利技术化合物(例如，式I化合物或全文中所述的其他通式化合物)和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。本文通篇描述了本专利技术。此外，文中还公开了专利技术的具体实施方案。专利技术详述1.定义和通用参数如在本专利技术书中所使用的，以下单词和短语通常意在具有如下阐明的含义，除非使用这些单词和短语的上下文另外指明。术语“烷基”是指具有1至20个碳原子，或1至15个碳原子，或1至10个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的单价支链或直链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团加以举例说明。术语“亚烷基”是指二价支链或直链饱和烃链，在一些实施方案中该烃链具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子)。该术语例如为如下基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。术语“芳烷基”是指与亚烷基共价相连的芳基，其中芳基和亚烷基如本专利技术中所定义。“任选取代的芳烷基”是指与任选取代的亚烷基共价相连的任选取代的芳基。该芳烷基例如为苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。术语“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。“任选取代的芳烷氧基”是指共价连接任选取代的亚烷基基团的任选取代的芳烷基基团。这样的芳烷基基团通过苯甲氧基、苯基乙氧基等加以举例说明。术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：其中：Y为‑L‑R1或通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1‑3个独立地选自下列的基团所取代：C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1‑C6烷氧基、‑OH、‑NH2、‑COR7、‑CO2R7、‑NHSO2R7、‑NHCO2R7和‑CN；且其中每个C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1‑C6烷氧基任选被1‑3个C1‑C6烷氧基、卤素、‑CF3、‑CN、‑OH、‑NH2或‑OCF3所取代；X为CR8或N；Z为CR9或N；L为‑O‑、‑NR5‑、‑NR5(CHR6)n‑、‑O(CHR6)n、‑O(CHR6)nC(O)‑、‑O(CHR6)nC(O)O‑、‑O(CHR6)nNH‑、‑O(CHR6)nC(O)NH‑、‑O(CHR6)nNHC(O)O‑或‑O(CHR6)mNHS(O)2‑；R1为氢、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1‑3个独立地选自下列的基团所取代：C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、‑OH、‑NH2、‑COR7、‑CO2R7、‑NHSO2R7、‑NHCO2R7和‑CN；且其中每个C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1‑C6烷氧基任选被1‑3个C1‑C6烷氧基、卤素、‑CF3、‑CN、‑OH、‑NH2或‑OCF3所取代；每个R2独立地为卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或‑OCF3；R3为氢、卤素、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3卤代烷氧基、C3‑C6环烷基或苯基，其中所述环烷基或苯基任选被一个或两个卤素原子所取代，条件是当R3为氢时，则p为1或2；每个R4独立地为C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6烷氧基或‑OCF3；或R3和R4与同它们相连的碳原子一起形成C4‑C8环，其任选含有1‑3个双键且任选含有1‑3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1‑3个卤素、C1‑C6烷基、C1‑C3卤代烷基或C1‑C3卤代烷氧基所取代；R5为氢、C1‑C6烷基、C1‑C3卤代烷基或‑COCH3；每个R6独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C3卤代烷基、‑CN、‑OH或‑NH2；R7为氢、C1‑C6烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6烷氧基或‑OCF3；或R3和R8与同它们相连的碳原子一起形成C4‑C8环，其任选含有1‑3个双键且任选含有1‑3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1‑3个卤素、C1‑C6烷基、C1‑C3卤代烷基或C1‑C3卤代烷氧基所取代；R9为氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或‑OCF3；每个n独立地为2、3、4或5；每个n独立地为1、2、3、4或5；和p和q各自独立地为0、1或2；或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 US 61/919,6051.化合物，其选自：或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物。2.化合物，其选自：3.药物组合物，其包含可药用赋形剂和治疗有效量的权利要求1或2的化合物或其可药用盐。4.权利要求1或2的化合物在制备用于在需要的人中治疗病状的药物中的用途，所述病症通过用能够降低晚期钠电流的药剂治疗可缓解，以及所述病状是糖尿病或糖尿病性周围神经病变。5.权利要求1或2的化合物在制备用于在需要的人中治疗病状的药物中的用途，所述病症通过用能够降低晚期钠电流的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格劳普，Y卢，JA扎布洛基，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US