三氮唑正丙酸类URAT1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途技术

本发明专利技术涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一类含三氮唑正丙酸结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗高尿酸血症和痛风中的应用。其中，各个取代基如说明书所示。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体而言，本专利技术涉及一类含三氮唑正丙酸结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗高尿酸血症和痛风中的应用。其中，各个取代基如说明书所示。【专利说明】三氮唑正丙酸类URAT1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血 症和痛风治疗上的用途
本专利技术涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体地讲，本专利技术涉及对上述疾病具 有治疗作用的一类含三氮唑正丙酸结构的尿酸转运体l(URATl)抑制剂、其制备方法，以及 含有它们的药物组合物以及在医药上的用途。
技术介绍
痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐（MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为 主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。目前全球痛 风患者有数千万。 目前的高尿酸血症及痛风治疗药物主要包括：i)用于痛风急性发作关节肿胀、痛 疼等症状控制的消炎止痛药物，如秋水仙碱和非留体抗炎药物（NSAID)等；ii)用于抑制尿 酸生成的药物，如别嘌醇、奥昔嘌醇和非布索坦等黄嘌呤氧化酶（X0)抑制剂；iii)用于尿 酸排泄的药物，如丙磺舒和苯溴马隆等；iv)用于急性痛风发作时迅速降低血尿酸的尿酸 分解药，如尿酸酶（uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶（pegloticase)。但是，这些药物均 具有比较严重的副作用，如秋水仙碱具有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应，并且 是其毒性的第一指征，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近；丙磺舒能引发肾绞 痛和肾功能损害；苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险；别嘌醇具有肝脏及骨髓毒性和变态 反应等不良反应；尿酸酶制剂为注射给药，病人的顺应性不如口服制剂，只适应于急性痛风 发作时降低血尿酸，不宜作为长期治疗。 尿酸转运体1 (urate transporter 1，URAT1)位于肾脏近曲小管的上皮细胞 的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的重要尿酸转运体，负责肾脏中尿酸的重吸收 (Enomoto，A. ;Kimura，H. ;et al. Nature, 2002, vol 417,447-452)。很显然，抑制 URAT1 就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风 发作的目的。Lesinurad等的临床前研究和临床研究已经证实了 URAT1抑制剂在治疗高 尿酸血症和痛风方面的疗效（Fleischmann，R. ;Kerr，B. ;et al. Rheumatology, 2014, vol 53, 2167-2174)。 Lesinurad(RDEA 594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制URAT1而排出血液 中尿酸的口服药物，最早由Valeant的抗病毒药物RDEA806发展而来（如下式所示）。 Lesinurad已经处于III期临床研究阶段（US2013345271和W02014008295)，其所有权已经 属于 Astra Zeneca。 本专利技术公开了一类含三氮唑正丙酸结构的URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备 高尿酸血症和痛风的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有通式I的URAT1抑制剂及其药学上可以接受的 盐。 本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐 的方法。 本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为 有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治 疗痛风和高尿酸血症方面的应用。 现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 本专利技术具有通式（I)的化合物具有下述结构式： 其中，R1选自 H，C 。的烷基，C 。的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，N0 2, SR3和 OR 3;R2 选自札卩，（：1，811，勵2，冊41?5,31?3和01? 3;其中1?3选自（：1-(：1。的烷基和(：3-(： 1。的环烷基，1?4 和R5独立选自H，C。的烷基和C 3-(；。的环烷基。 优选以下通式（I)化合物， 其中，R1选自^(^-(^的烷基，C3-C6的环烷基，F，Cl，Br，1，以勵 2和01?3;1?2选自 H，F，Cl，Br，I，N02, NR4R5, SR3和0R3;其中R3选自C「C4的烷基和C 3-C6的环烷基，R4和R 5独 立选自H，CfC4的烷基和C 3-C6的环烷基。 更加优选的具有通式（I)的化合物如下， 本专利技术所述通式（I)化合物可以通过以下路线合成： 4-戊烯酰肼（II)和N，N_二甲基甲酰胺二甲基缩醛（III)先加热反应，得到中间 体IV，不用分离，直接与后加入的萘胺V在酸催化下反应，关环得到三氮唑化合物VI ;化合 物VI经过双羟化得到邻二醇化合物VII ;VII用NaI04处理得到醛VIII ;化合物VIII进一 步氧化，得到对应的酸IX，化合物IX可以作为合成的中间体使用，也可以认为是R2= H时 的化合物I ;化合物IX与醇R60H反应得到对应的酯X，R6选自C「(：5的烷基；化合物X使用 卤化剂卤化，得到化合物XI-A，其中X = F、Cl、Br和I，卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚 胺（NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺（NIS)、二溴海因和二氯海因；化合 物X硝化后得到化合物XI-B ;化合物XI-A(其中的X = Cl、Br和I)与化合物R7H在加热 条件下发生取代反应，得到化合物XI-C，其中R7= 0R 3、SR3和NR 4R5;化合物XI-A、XI-B和 XI-C水解后得到对应的酸I ;化合物I可以成盐得到对应的药学上可以接受的盐I-S ;其中 R1至R5的定义如前所述。 本专利技术所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机碱，例如， NaOH、KOH、Mg (0H) 2、Ca (0H) 2、Sr (0H) 2、A1 (0H) 3等，或无机碳酸盐，例如 Na 2C03、K2C03、MgC03、 0 &〇)3、3^1)3等，或有机碱，例如氨基酸等，所生成的药学上可接受的盐。 本专利技术所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释 剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂 型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液 剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。 本专利技术的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑 剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。 本专利技术的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、 蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一 种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维 素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解 剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾 崩解剂的一种或几种的组合物。 本专利技术所述通式I化合物具本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的盐，其中，R1选自H，C1‑C10的烷基，C3‑C10的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，SR3和OR3；R2选自H，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，SR3和OR3；其中R3选自C1‑C10的烷基和C3‑C10的环烷基，R4和R5独立选自H，C1‑C10的烷基和C3‑C10的环烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂龙，田禾，商倩，于冰，刘钰强，谢亚非，蔡文卿，张宪生，辛晓，徐为人，汤立达，邹美香，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12