取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途。本发明专利技术涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中R1、R2、R3和X如本文中所定义；其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。本发明专利技术的化合物是一类新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌敏感株有效，而且还对于对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物有耐药性的耐药菌株有效，并且对结核分枝杆菌具有良好的选择性。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途。本专利技术涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中R1、R2、R3和X如本文中所定义；其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。本专利技术的化合物是一类新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌敏感株有效，而且还对于对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物有耐药性的耐药菌株有效，并且对结核分枝杆菌具有良好的选择性。【专利说明】取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组 合物及用途
本专利技术涉及取代的1，3_杂唑类化合物，本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、包 含其的药物组合物及其用途。
技术介绍
结核病（Tuberculosis，TB)是一种人、畜和禽共患的慢性传染病，它是由结核分 枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起。结核菌可能侵入人体全身各种器 官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和"白色瘟疫"，是一种古老的传染 病，自有人类以来就有结核病。至今，它仍是威胁人类健康的第二大杀手。世界卫生组织 的统计数据显示，仅2012年，有大约8, 600, 000结核分枝杆菌新感染者，1，300, 000人死于 结核病（其中320, 000人是同时感染人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV)。在同时感染Mtb和HIV的患者体内，HIV和Mtb具有协同的致病作用，即HIV能加 速Mtb的复制及重激活处于潜伏期的Mtb，加速HIV感染者转变成艾滋病患者。利福平 (rifampin)和异烟肼（isoniazid)能诱导细胞色素P4503A4酶，从而和抗HIV药物（如蛋 白酶抑制剂）产生相互作用。另外，利福平还能干扰与抗HIV药物相关的非核苷类转录酶， 从而产生药物的相互作用。这种协同致病作用以及药物之间存在的影响使得治疗同时感染 HIV和Mtb患者的医疗策略变得十分匮乏。 联合用药是WHO组织施行的治疗结核病的策略。一线抗结核药物（如：利福平、异 烟肼、吡嗪酰胺（pyrazinamide)、乙胺丁醇（ethambutol))，到目前为止仍是治疗结核病最 好的方式。治疗成功率达到85%。然而由于患者不能严格遵照用药原则，导致多重耐药结 核（MDR-TB)的出现。2012年，大约有3. 6%的新感染患者以及20. 2%的治疗中的患者是患 有多重耐药结核。二线抗结核药物（如：阿米卡星（amikacin)、卡那霉素、卷曲霉素等）被 用于治疗多重耐药结核，疗程一般在2~4年，需要较高的治疗费用。这些二线药物，常伴随 着严重的副作用。导致患者并不能很好地遵照医生的治疗准则，进而会导致广泛耐药结核 0CDR-TB)的出现。2012年，全球有92个国家报道)(DR-TB病例，平均大约9. 6%的MDR-TB 患者感染了 XDR-TB。另外，由于结核分枝杆菌的高度传染性以及在人体内能潜伏很长时间， 这些特点使得结核病的流行更为广泛。因此，寻找新的有效的抗结核药物迫在眉睫。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术的目的在于提供一类新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌敏感 株有效，而且还对对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物有耐药性的耐药菌株有效。 在一方面，本专利技术提供一种式I的化合物， 其中，&为取代或未取代的含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的五元不饱和 杂环基团，其中当存在取代基时，所述取代基选自卤素、羟基或C1~C6烷基； R2为氢，C1~C6烷基，六元芳基或六元含氮杂芳基， R3为氢，C1~C6烷基，或-C00R，其中R为氢或C1~C6烷基； X 为 0 或 S; 或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。 在一个优选实施方案中，&为呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡咯啉 基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2, 3-噻二唑基或吡唑基。 在一个优选实施方案中，札为 在一个优选实施方案中，R2为氢、甲基、苯基或吡啶基。 在一个优选实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组： N-(f -(2〃 -吡啶基）噻唑）-4_甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺； N- (4' - (2 "-吡啶基）噻唑）-5-氯噻吩-2-甲酰胺； N- (4' - (2 "-吡啶基）噻唑）噻吩-2-甲酰胺 N-(f -苯基噻唑）-4_甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺； N- (4' - (2 "-吡啶基）噁唑）-5-氯噻吩-2-甲酰胺； N-噻唑-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺；和 N-(4'-甲基-5'-乙酰氧羰基）噻唑-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺。 在另一方面，本专利技术提供一种用于制备上述式I的化合物的方法，所述方法包括 以下步骤： a)使式 的化合物与￥ 的化合物在干燥的四氢呋喃 溶液中发生酰化反应以生成式的化合物； 或者 b)使式的化合物与式的化合物在DMF中，在 HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯）和DIPEA(二异丙基 乙基胺）存在下发生缩合反应而得到式的化合物， 其中和X如上所定义。 在一个优选实施方案中，所述式的化合物通过以下合成路线合成： 当R3为氢且X为S时，式 的化合物通过以下合成路线合成： ? a)使式 的化合物在二氯甲烷中与液溴反应式 的化合 1 ! 物；和 b)使式的化合物与硫脲在乙醇中反应而制得式的化合物； 或者，另的化合物通过以下合成路线合成： c)使式的化合物与式的化合物在离子性液体如 [BFJ (1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐）中在PTT(N，N，N-三甲基苯胺三溴盐）存 在下反应而制得式的化合物， 其中R2、R3和X如上所定义。 在另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含根据如上所述的 式I的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅 料、载体或赋形剂。 在另一方面，本专利技术提供根据如上所述的式I的化合物，或其药学可接受的盐、立 体异构体或溶剂化物，或如上所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核病的药物 中的用途。 在一个优选实施方案中，所述结核病为肺结核或选自由淋巴结核、结核性脑膜炎、 结核性腹膜炎、肠结核、肾结核、附睾结核、女性生殖结核、骨关节结核组成的组中的肺外结 核。 在一个优选实施方案中，所述女性生殖结核是输卵管结核、子宫内膜结核或卵巢 结核。 在另一方面，本专利技术提供根据如上所述的式I的化合物，或其药学可接受的盐、立 体异构体或溶剂化物，或根据如上所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核分枝 杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。 在一个优选实施方案中，所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌标准株H37Rv，或者对 异烟肼和利福平耐药的结核分枝杆菌H37Rv。 本专利技术的化合物是一类新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌敏感株有效，而且 还对于对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物有耐药性的耐药菌株有效，并且对结核分 枝杆菌具有良好的选择性。【具体实施方式】 本专利技术的专利技术人通过深入的研究，经过大量的实验寻找到一类具有发展潜力的新 型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌敏感株本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I的化合物，其中，R1为取代或未取代的含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的五元不饱和杂环基团，其中当存在取代基时，所述取代基选自卤素、羟基或C1～C6烷基；R2为氢，C1～C6烷基，六元芳基或六元含氮杂芳基；R3为氢，C1～C6烷基或‑COOR，其中R为氢或C1～C6烷基；X为O或S；或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，李东升，朱宁屿，姜威，林媛，李妍，高娜娜，蒋建东，游雪甫，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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