作为TNF活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物制造技术

一系列式(I)的被取代的3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶衍生物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括自身免疫性和炎性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TNF活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物本专利技术涉及一类型的稠合咪唑衍生物，及其在治疗中的应用。更特别的是，本专利技术涉及药理学活性的被取代的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。这类化合物为TNFα的信号传导调节剂，因而作为药物活性剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症中是有益的。TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因子(TNF)的超级家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的共同结构特征是形成结合和激活特定的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。多种能够调节TNFα活性的产品已市售。上述全部都已被批准用于治疗例如类风湿性关节炎和克罗恩病的炎症和自身免疫性疾病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑制人TNFα结合其受体起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。市售的抗TNFα抗体的实例包括例如阿达木单抗和戈利木单抗的完全人抗体，例如英利昔单抗的嵌合抗体，及诸如培舍珠单抗的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普TNF超家族成员，包括TNFα本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski，DrugDiscoveryToday,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等,J.SexualMedicine,2010,7,3823-3834)。根据本专利技术的化合物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。此外，根据本专利技术所述化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方案中，本专利技术的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本专利技术的某些化合物可以偶合到荧光团，以提供可在测定(例如，荧光极化测定法)中检测药理学活性化合物使用的荧光共轭物。共同悬置的国际专利申请WO2013/186229(公开于2013年12月19日)、WO2014/009295(公开于2014年1月16日)和WO2014/009296(也公开于2014年1月16日)描述了稠合的咪唑衍生物，其是人TNFα活性调节剂。然而，迄今为止尚未有可获得的现有技术公开或提出如本专利技术提供的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的确切结构。当在本文所述的荧光极化试验中进行测试时，本专利技术的化合物强效抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该试验中测试时，本专利技术化合物显示50μM或更低的IC50值，一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地为1μM或更低、适合地为500nM或更低、理想地为100nM或更低、且优选20nM或更低(本领域技术人员将会理解更低的IC50值表示更高活性的化合物)。在商购可得的被称为HEK-BlueTMCD40L的HEK-293衍生的报道分子细胞系中，本专利技术的某些化合物强效中和TNFα的活性。该细胞系是在融合至5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌的碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染细胞系。这些细胞分泌SEAP被TNFα以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定(本文也称为报道基因测定)中测试时，本专利技术的某些化合物显示50μM或更低的IC50值，一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地为1μM或更低、适合地为500nM或更低、理想地为100nM或更低、且优选20nM或更低(如前所述，技术人员会理解更低的IC50值表示更高活性的化合物)。本专利技术提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶:其中E表示共价键；或E表示-S(O)2-或-N(R4)-；或E表示任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链；Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；Y表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z1表示源自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；R4和R5独立地表示氢或C1-6烷基；Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其N‑氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶:其中E表示共价键；或E表示‑S(O)2‑或‑N(R4)‑；或E表示任选地被取代的直链或支链的C1‑4亚烷基链；Q表示共价键；或Q表示‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(NR5)‑、‑N(R5)‑、‑C(O)N(R5)‑、‑N(R5)C(O)‑、‑S(O)2N(R5)‑或‑N(R5)S(O)2‑；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1‑6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(NR5)‑、‑N(R5)‑、‑C(O)N(R5)‑、‑N(R5)C(O)‑、‑S(O)2N(R5)‑和‑N(R5)S(O)2‑；Y表示C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1‑6烷基、C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示‑Z1‑Z2或‑Z1‑C(O)‑Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z1表示源自芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基的二价基团；Z2表示芳基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烯基或杂芳基；R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、‑ORa、‑SRa、‑SORa、‑SO2Ra、‑SF5、‑NRbRc、‑NRcCORd、‑NRcCO2Rd、‑NHCONRbRc、‑NRcSO2Re、‑N(SO2Re)2、‑NHSO2NRbRc、‑CORd、‑CO2Rd、‑CONRbRc、‑CON(ORa)Rb、‑SO2NRbRc或‑SO(NRb)Rd；或C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C4‑7环烯基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)‑烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烯基、C4‑9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑6)烷基、(C3‑7)杂环烷基(C1‑6)烷基‑芳基‑、杂芳基(C3‑7)杂环烷基‑、(C3‑7)环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)环烷基‑(C1‑6)烷基‑杂芳基‑、(C4‑7)环烯基‑杂芳基‑、(C4‑9)二环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烷基(C1‑6)烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烯基‑杂芳基‑、(C4‑9)杂二环烷基‑杂芳基‑或(C4‑9)螺杂环烷基‑杂芳基‑，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；R4和R5独立地表示氢或C1‑6烷基；Ra表示C1‑6烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc当与它们两个所连接的氮原子一起时表示氮杂环丁烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基、噁唑烷‑3‑基、异噁唑烷‑2‑基、噻唑烷‑3‑基、异噻唑烷‑2‑基、哌啶‑1‑基、吗啉‑4‑基、硫吗啉‑4‑基、哌嗪‑1‑基、高哌啶‑1‑基、高吗啉‑4‑基或高哌嗪‑1‑基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Rd表示氢；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；且Re表示C1‑6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.09 GB 1321741.91.由式(IIB)表示的化合物或其可药用盐:其中E表示-CH2-或-CH(CH3)-；Q表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH2O-；Z表示氢、甲基、苯基、氨基羰基苯基和氨基羰基吡啶基；R12表示氢、卤素或三氟甲基；R15表示氢、卤素、C1-6烷基和或二氟甲氧基；R16表示氢、卤素或C1-6烷基；V表示C-R22或N；R21表示羟基(C1-6)烷基或(C1-6)烷基磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)环烷基，所述基团可任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；R22表示氢、卤素或C1-6烷基；和R23表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基。2.权利要求1所要求的化合物，其中R21表示羟基(C1-6)烷基。3.权利要求1所要求的化合物，由式(IIF)、(IIG)、(IIH)或(IIJ)表示，或其可药用盐:其中W表示C(R32)(R33)；R32表示羟基；R33表示氢或C1-6烷基；R34表示氢或羟基；且E、Q、Z、V、R12、R15、R16和R23如权利要求1中所定义。4.前述权利要求中任意一项所要求的化合物，其中R15表示二氟甲氧基。5.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·R·戴里格尼，J·P·希尔，V·E·杰克逊，B·克罗普里恩，F·C·勒康特，J·R·波特，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE