布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本申请公开了可抑制Btk的通式(I)的化合物，其中所有变量如本文所定义。本文所公开的化合物可用于调节Btk的活性并且可用于治疗与过度Btk活性有关的疾病。该化合物还可用于治疗由异常的B‑细胞活化引起的肿瘤、自身免疫和炎性疾病。本发明专利技术还公开了含有式(I)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂专利
本专利技术涉及抑制Btk并可用于治疗由异常的B-细胞活化引起的肿瘤、自身免疫和炎性疾病的新化合物的用途。专利技术背景蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白加成磷酸根基团来调节许多不同的信号过程(T.Hunter,Cell198750:823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们提供了用小分子激酶抑制剂调节细胞功能的靶点，并因此成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗B细胞的以蛋白为基础的疗法如利妥昔单抗(Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等,AnnuRevMed200455:477)。因此，在B-细胞活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理学如自身抗体产生。通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体生产细胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点，异常的信号传导可造成失调的B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿氏(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)是一种非-BCR关联性激酶，其位于膜近侧区并且直接位于BCR的下游。已经表明Btk的缺乏阻断了BCR信号传导，因此，抑制Btk将是一种阻断B-细胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。Btk是酪氨酸激酶Tec族的一员，已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity19953:283；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192:1611)。人体内的Btk突变导致了X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Rosen等，NewEng.J.Med.1995333:431和Lindvall等，Immunol.Rev.2005203:200中的综述)。这些患者免疫功能低下，表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。Btk-缺乏小鼠模型也提供了Btk在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在全身性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠科动物模型中，Btk-缺乏小鼠表现出显著的疾病进程改善。此外，Btk-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎(Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immunol.199394:459)。已经证明一种选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量依赖性的功效(Z.Pan等,Chem.MedChem.20072:58-61)。Btk也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如，Btk由肥大细胞表达，并且得自Btk-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005280:40261)。这表明Btk可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和哮喘。得自无Btk活性的XLA患者的单核细胞在刺激后也表现出TNFα产生减少(Horwood等，JExpMed2003,197:1603)。因此，可用小分子Btk抑制剂来调控TNFα介导的炎症。还报道了Btk在细胞凋亡中起一定作用(Islam和SmithImmunol.Rev.2000178:49)，因此，Btk抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等，J.Exp.Med.2005201:1837)。专利技术概述本申请提供了如本文下面所述的式I的Btk抑制剂化合物、其使用方法:本申请提供了式I化合物或其可药用的盐，其中:R1是H或卤素；R2是H、卤素或氰基；R3是R4或R5；R4是卤素或氰基；R5是苯基、杂芳基、-C(＝O)R5’、低级烷基或苄基，其任选地被一个或多个R5’取代；R5’是低级烷基、氰基、羟基、杂环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或低级烷氧基；并且X是低级烷基或卤素。本申请提供了治疗炎症和/或自身免疫性病症的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了一种包含式I化合物和至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。专利技术的详细描述定义本文所用的措辞“一个”或“一种”是指一个或多个该类实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。措辞“如本文上面所定义”是指如专利技术概述或范围最宽的权利要求中提供的各基团范围最宽的定义。在下面提供的所有其它实施方案中，可存在于各实施方案中和没有明确定义的取代基保留专利技术概述中提供的范围最宽的定义。无论是在连接语还是在权利要求的主体中，本说明书中所用的术语“包含”被解释为具有开放式含义。即，该术语被解释为与“至少具有”或“至少包括”的措辞同义。当用于一种方法中时，术语“包含”意指该方法至少包括所列举的步骤，但是也可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物背景中时，术语“包含”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其它特征或组分。除非另外特别说明，否则本文所用的词语“或”的用法是“和/或”的“包含”的含义，而不是“二选一/或者”的“排他的”含义。本文用术语“独立地”表示一种变量在任何一种情况中均适用，不考虑同一化合物中存在还是不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以都是碳，两个R"可以都是氮，或者一个R"可以是碳而另一个可以是氮。当任何变量在描绘或描述本专利技术所用或所要保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义与其在每次另外出现时的定义是独立的。此外，只有当所述化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。位于键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”均指官能团或其它化学部分与其是其中一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如:MeC(＝O)OR4其中画入环系内的键(与连接在不同顶点上的键相反)表示该键可连接到任何适宜的环原子上。本文所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不一定发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的情形和其不发生的情形。例如，“任选地被取代的”意指该任选地被取代的部分可结合氢原子或取代基。措辞“任选的键”意指该键可存在或不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。如果一种取代基被定义为“键”或“不存在”，则与该取代基相连的原子是直接相连的。本文所用的术语“约”意指大概、在……附近、大致或左右。当术语“约”与数字范围联用时，其通过使边界在所给出的数值上向上和向下延伸对该范围进行修饰。一般而言，本文所用的术语“约”将所述数值上下改变20％。某些式I的化合物可能表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或多种可互相转化的种类的形式存在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐，其中:R1是H或卤素；R2是H、卤素或氰基；R3是R4或R5；R4是卤素或氰基；R5是苯基、杂芳基、‑C(＝O)R5’、低级烷基或苄基，其任选地被一个或多个R5’取代；R5’是低级烷基、氰基、羟基、杂环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或低级烷氧基；并且X是低级烷基或卤素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.13 US 61/915,5761.式I的化合物或其可药用盐，其中:R1是H或卤素；R2是H、卤素或氰基；R3是R4或R5；R4是卤素或氰基；R5是苯基、杂芳基、-C(＝O)R5’、C1-6烷基或苄基，其任选地被一个或多个R5’取代；R5’是C1-6烷基、氰基、羟基、杂环烷基、苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；并且X是C1-6烷基或卤素，其中所述杂芳基是具有5至6个环原子和1至3个N、O或S杂原子的单环芳族杂环，所述杂环烷基是由一个环组成的单价饱和环状基团，每个环包含三至八个原子，混有一个或多个选自N或O的环杂原子，并且任选地被一个或多个C1-6烷基取代。2.权利要求1的化合物，其中X是甲基并且R5是杂芳基，其任选地被一个或多个R5’取代。3.权利要求1的化合物，其中R5是噻吩基，其任选地被一个或多个R5’取代。4.权利要求1的化合物，其中R5是吡啶基，其任选地被一个或多个R5’取代。5.权利要求1-4任意一项的化合物，其中R1是F并且R2是F。6.权利要求1-4任意一项的化合物，其中R1是H并且R2是氰基。7.权利要求1的化合物，其中R5是-C(＝O)R5’。8.权利要求7的化合物，其中R5’是吗啉基、哌啶基、C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基。9.权利要求8的化合物，其中R1是F并且R2是F。10.权利要求8的化合物，其中R1是H并且R2是氰基。11.权利要求1的化合物，其中R5是苯基或苄基，其任选地被一个或多个R5’取代。12.权利要求1的化合物，其中R5是C1-6烷基，其任选地被一个或多个R5’取代。13.权利要求11或12之一的化合物，其中R1是F并且R2是F。14.权利要求11或12之一的化合物，其中R1是H并且R2是氰基。15.权利要求1的化合物，其选自:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(4-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(4-苯基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(4-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(4-吡唑-1-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(4-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[4-(吗...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·J·洛佩斯塔比亚，SS·索，Q·乔，R·多米尼克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH