药用辅料表面改性方法技术

本发明专利技术涉及药用辅料表面改性技术领域，特别涉及药用辅料表面改性方法，包括：配制药学上可接受的改性用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒添加到改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液，使酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其中，酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质。

Surface modification method for medicinal auxiliary material

The present invention relates to the technical field of medicinal materials surface modification, especially for medicinal materials surface modification includes: preparation of pharmaceutically acceptable modified by alkaline substance or a pharmaceutically acceptable acid modified aqueous solution of acidic or alkaline medicinal materials medicinal auxiliary material is added to the powder particles modified by alkaline substance or modified with aqueous solution of acidic substances, so that the formation of neutral salt, surface acidic or alkaline medicinal materials medicinal materials powder, acid pharmaceutical excipients are pharmaceutically acceptable water-soluble 20 degrees greater than 1 g /250mL organic acid solution, alkaline substances of greater than 1 g /250mL alkaline medicine accessories for the pharmaceutically acceptable water of 20 DEG C.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药用辅料表面改性
，特别涉及药用辅料表面改性方法。
技术介绍
许多药物遇酸性或碱性物料会发生化学反应，从而使得药物发生化学降解。一般的情况下，这些遇酸或遇碱分解的药物在制剂产品中会尽量避免使用这些酸性或碱性物料。然而，在一些特殊的情况下，这些不稳定的药物可能需要一些酸性或碱性物料，使得这些药物的制剂产品达到一定的要求。达比加群酯(dabigatranetexilate)就是其中一例，其分子结构式如下：达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，于2010年10月19日在美国批准上市。该药的英文商品名为Pradaxa，该药的英文通用名为dabigatranetexilatemesylate，中文通用名为甲磺酸达比加群酯。该分子是一双元前体药。该分子的两边都是酯。进入体内后两边的酯都会被酶水解后形成二元酸，即达比加群(dabigatran)，是真正起药效的药物分子。但达比加群分子结构的极性太强，无法透过肠壁细胞，因而口服后的生物利用度极低，须成酯后才能透过肠壁细胞，从而可以口服。达比加群酯是一种新型的且是唯一口服的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。与现有其他抗凝血药和血小板抑制剂的靶点比较，此药的作用靶点更接近于反应链的末端，因而作用机理更明确，选择性更好。专利号ZL03805473.6公开了一种制剂配方和工艺方法，其特点是在医药上可接受的有机酸构成或含有该有机酸的近似球形的芯材料上，涂有含有粘合剂和分离层的活性药物(即甲磺酸达比加群酯)。其所述的有机酸在20℃的水中溶解度大于1g/250ml。根据此专利说明及案例显示，此活性药物，即甲磺酸达比加群酯，在生理条件下，即接近pH7.0的肠道中，实质上不溶。如制备一个甲磺酸达比加群酯的常规片剂(不含有机酸)，其在体内的血浆水平变化较大，且其生物利用度较此专利中提供的制剂(含有机酸)要显著的低。这说明由于此药物在生理条件pH下溶解度低，导致生物利用度较差，在制剂中添加有机酸可在胃肠道的水溶液中产生一种可溶解甲磺酸达比加群酯的酸性微环境(也可称酸性小气候)，从而使甲磺酸达比加群酯被溶解后在体内吸收。如在此专利中所提出的，甲磺酸达比加群酯遇酸非常不稳定，但是在其制剂产品中又必须需要添加有机酸，从而提高其制剂产品的生物利用度。此专利中使用高分子聚合物在做成微丸的外表包裹一层薄膜，形成隔离层，然后在隔离层的外表再涂上甲磺酸达比加群酯。这样通过涂有隔离层的方法，使得遇酸不稳定的药物可以与酸性辅料一起在制剂产品中存在。然而，此工艺方法非常复杂和繁琐，制备困难，对所制备的有机酸丸芯的球形程度、分离层涂膜的完善程度、活性药物与分离层的结合程度等都需要严格控制，因此生产成本高，生产周期长。
技术实现思路
本专利技术是鉴于现有技术中存在的上述问题而做出的，本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、生产成本低的药用辅料表面改性方法，可应用于遇酸或遇碱不稳定而在制剂中又需要使用酸性辅料或碱性辅料的药物的制备。为了实现上述目的，本专利技术的药用辅料表面改性方法，其特征在于，配制药学上可接受的改性用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒添加到所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液，使所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其中，所述酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，所述碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质。进一步地，所述作为酸性药用辅料的药学上可接受的有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐。进一步地，所述作为碱性药用辅料的药学上可接受的碱性物质为赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。进一步地，所述药学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。进一步地，所述药学上可接受的改性用酸性物质为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，或硫酸氢钠、磷酸二氢钠及硬脂酸中的一种或其水合物。进一步地，所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液的浓度为5-40wt％，所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液的浓度取决于用于表面改性的碱性物质或酸性物质在水中的溶解度。进一步地，所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的粒径为0.4-1.5mm。本专利技术通过在酸性药用辅料或碱性药用辅料表面化学形成中性盐层来将酸性药用辅料或碱性药用辅料与遇酸或遇碱不稳定但在制剂中又需要酸性药用辅料或碱性药用辅料的药物活性成分隔离开，从而提高药物的储存稳定性。本专利技术的有益效果：本专利技术的药用辅料表面改性方法仅通过一步反应对酸性药用辅料或碱性药用辅料表面进行改性，工艺简单、生产成本低。附图说明下面对具体实施方式中使用的附图进行说明。图1示出本专利技术的第二实施例中的配方二制剂产品与现有技术(原研产品)的溶出度比较图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面，结合附图对本发明的具体实施方式进行详细描述。下面，将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。第一实施例酸性药用辅料表面改性方法，根据改性用碱性物质在水中的溶解度，配制浓度为5-40wt％的药学上可接受的改性用碱性物质的水溶液，取一定体积的上述配制好的浓度为5-40wt本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用辅料表面改性方法，其特征在于，配制药学上可接受的改性用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒添加到所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液，使所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其中，所述酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，所述碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质。

【技术特征摘要】
1.一种药用辅料表面改性方法，其特征在于，配制药学上可接受的改性
用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或
碱性药用辅料粉末颗粒添加到所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶
液，使所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其
中，所述酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有
机酸，所述碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的
碱性物质。
2.根据权利要求1所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述作
为酸性药用辅料的药学上可接受的有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬
酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所
述作为碱性药用辅料的药学上可接受的碱性物质为赖氨酸、精氨酸及组氨酸
中的一种或其水合物。
4.根据权利要求1或2所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所
述药学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬
脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。
5.根据权利要求3所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述药
学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬脂酸
钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。
6.根据权利要求1或2或5所述的药用辅料表...

【专利技术属性】
技术研发人员：王泽人，徐俊，陈顺钦，孙美丽，江贵生，冯朴纯，赵玉兰，
申请(专利权)人：昆明积大制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53