匹莫苯的改善的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及组合物，其包含匹莫苯的颗粒，所述颗粒具有用于确保在代表胃肠道的各pH条件下活性物质的快速溶出以及因此确保可靠的吸收的载体基质的完整包衣，并且涉及匹莫苯微囊化的方法，其使用喷雾冷凝技术，并将包衣颗粒掺入口服制剂(例如片剂)中。

Pharmaceutical composition pimobendan improvement

The invention relates to a composition comprising pimobendan particles, the particles have to ensure rapid dissolution of active substances in the gastrointestinal tract represents the pH conditions and thus ensure the integrity of coating reliable absorption matrix, and relates to a method of pimobendan microencapsulated, the use of spray cooling technology, and coating the incorporation of particles (e.g. tablets) in oral preparation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及医学领域，特别是兽医学领域。本专利技术涉及用于治疗源自瓣膜关闭不全或扩张型心肌病的充血性心力衰竭的磷酸二酯酶抑制剂匹莫苯(pimobendan)的口服制剂的改善，以及制备所述制剂的方法。背景信息匹莫苯(4,5-二氢-6-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-3(2H))-哒嗪酮)是在EP0008391中记载为具有强心、降血压和抗血栓活性的物质的苯并咪唑-哒酮衍生物。EP0439030公开了匹莫苯在水性环境中的低溶解度，其特征仍在于高度pH依赖性质。根据所使用的缓冲体系，在水中，在1-3的pH下，约100-300mg/升溶解，但是在pH5下，仅约1mg/升会溶解。在人中，该现象导致强烈波动的血液浓度，其水平经常太低。这些不令人满意的吸收特性通过匹莫苯在水性介质中的溶解度的高pH依赖性以及通过受试个体的胃肠道中波动的pH条件来解释。根据该专利，匹莫苯的低溶解度以及溶解度的高pH依赖性可通过使用粉末状匹莫苯和粉末状柠檬酸的紧密的干燥混合物来克服，其中所述混合物为每不小于约五重量份的柠檬酸和药学活性载体多达约一重量份的匹莫苯，将其填充入胶囊或压制为片剂，以用于口服给药。据说强烈波动的血液浓度通过该酸性微球防止，这由匹莫苯颗粒周围形成的柠檬酸的溶解速率导致。所述微球总是酸性的，并且确保匹莫苯的可靠的、几乎非pH依赖性溶出和吸收。WO2005/084647涉及包含匹莫苯的新型固体制剂，所述匹莫苯均匀地分散在选自柠檬酸、乙酸、马来酸、酒石酸或其酸酐的多价酸和调味物质中。根据所述公开，大量的柠檬酸及其酸性味道不是大部分动物容易接受的。因此，不得不将这些制剂强制饲喂给动物，或在施用前将其与食物混合。根据WO2005/084647，这些困难可通过使用该新型制剂(优选为片剂的形式)来克服。最优选的为特征在于以下的片剂：所述片剂包含1.25mg、2.5mg、5mg或10mg匹莫苯，并且还包含柠檬酸(优选其量为50mg/g固体制剂)、人造牛肉调味剂和药学上可接受的赋形剂。WO2010/055119公开了新型制剂，其包含匹莫苯和有机羧酸，其中唯一的有机羧酸为琥珀酸，并且琥珀酸与匹莫苯的重量比率为至少11:1。WO2010/010257涉及包衣组合物用于涂覆至由匹莫苯制成的固体兽医学药物组合物的用途，其通过包含粉末状开胃物质、粘合剂和溶剂的膜包衣的方法进行。EP2338493提供匹莫苯的新结晶形式，其溶解度特性使得不需要加入有机酸或其酸酐以确保所述物质的令人满意的吸收。至于其生物药学性质，可将匹莫苯归类至生物药学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystems(BSC))中的IV类。这意味着其表现出挑战性的分子性质，诸如低溶解度和低渗透性；二者均被认为是吸收的速率限制步骤。然而，匹莫苯的不令人满意的吸收特性可主要通过其在水性介质中溶解度的高度pH依赖性以及通过要治疗的目标动物的胃肠道的波动的pH条件来解释。已知即使是胃液的pH也可取决于食物的存在而在相对宽范围(即1-5)内变化。发现犬的禁食胃pH在0.9-2.5之间变化，而在餐后第一小时，胃pH可表现出2-3pH单位升高。此外，肠液的特征也在于3-7.5的波动的pH条件。根据现有技术，由于匹莫苯的溶解度的高度pH依赖性导致的其不令人满意的吸收通过在制剂中同时给药大量的有机酸或者使用物质的不同的结晶形式(多晶型物)来防止。因此，本专利技术的目的是提供改善的匹莫苯制剂，其克服了现有技术中的问题。专利技术概述令人惊奇地，现在专利技术人在不使用有机羧酸或者修改物质的结晶形式下，通过应用脂质包埋(脂质包衣)方法，成功地克服了匹莫苯的溶解度的高pH依赖性，并在代表胃肠道的所有pH条件下确保非常令人满意的溶出度，以及因此确保令人满意的吸收，即使在胃肠道中有相当大的pH波动。通过使用喷雾冷凝技术(例如US4865851中所记载)来制备匹莫苯的脂质包埋颗粒。喷雾冷凝(也称作喷雾冷却)是用于制备微粒或者更具体而言，微球的方法之一。这些是大小在微米范围内的固体、近似球形的颗粒，其中药物均匀地分布在所述颗粒的整个体积中。包埋的颗粒在代表目标动物的胃肠道的各pH下表现出匹莫苯由口服制剂的快速和大量的溶出，这确保独立于高度变化的pH条件，药物的足够的吸收。对于制备所述脂质包埋的颗粒详细描述的喷雾冷凝技术是快速的、容易扩大规模和低花费的。由于在配制和制备过程中不需要溶剂，其是环境友好的。使用脂质包埋的颗粒，可以配制适口的口服匹莫苯制剂，其在不包含任意酸性化合物下，于代表胃肠道环境的所有pH条件下快速且大量地溶解。在一个方面中，本专利技术的目的令人惊奇地通过提供组合物解决，所述组合物包含用载体基质包衣的颗粒形式的匹莫苯，其中所述载体基质基本上由选自下组中的一种或多种药学上可接受的载体组成：(a)聚乙二醇化甘油酯，(b)聚乙二醇(PEG)。在另一方面中，本专利技术的目的令人惊奇地通过提供组合物解决，所述组合物包含用载体基质包衣的颗粒形式的匹莫苯，其中所述载体基质基本上由选自下组中的一种或多种药学上可接受的载体组成：(a)聚乙二醇化甘油酯，(b)聚乙二醇(PEG)，并且其中用所述载体基质包衣用于确保无论pH条件如何匹莫苯都快速和大量溶出。在另一方面中，本专利技术的目的令人惊奇地通过提供用于制备如本文中所公开的组合物的方法来解决，所述方法包括：(a)将颗粒状匹莫苯分散入熔化的载体基质，(b)将在步骤(a)中获得的分散液雾化，以及(c)冷却并收集所述包衣颗粒。在另一方面中，本专利技术的目的令人惊奇地通过提供组合物来解决，所述组合物包含用载体基质包衣的颗粒形式的匹莫苯，其可通过用于制备如本文中所公开的组合物的方法来获得。在另一方面中，本专利技术的目的令人惊奇地通过提供药物组合物来解决，所述药物组合物用于向温血动物(优选伴侣动物，特别是犬)口服给药，所述药物组合物包含兽医学上有效量的如本文中所描述的组合物、一种或多种生理学上可接受的赋形剂，以及任选存在的兽医学上有效量的一种或多种其它活性成分，其选自血管紧张素酶(ACE)抑制剂、醛固酮拮抗剂和/或袢利尿剂。通过施用本专利技术的药物组合物，可在不同时给药大量有机酸或使用所述物质的不同的结晶形式(多晶型物)下，克服匹莫苯的低溶解度以及溶解度的高pH依赖性，这如通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含用载体基质包衣的颗粒形式的匹莫苯，其中所述载体基质基本上由选自下组中的一种或多种药学上可接受的载体组成：(a)聚乙二醇化甘油酯，(b)聚乙二醇(PEG)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.04 HU P13007021.组合物，其包含用载体基质包衣的颗粒形式的匹莫苯，其中所述载
体基质基本上由选自下组中的一种或多种药学上可接受的载体组成：
(a)聚乙二醇化甘油酯，
(b)聚乙二醇(PEG)。
2.权利要求1的组合物，其中用所述载体基质包衣用于确保无论pH条
件如何匹莫苯都快速和大量溶出。
3.权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述载体基质基本上包含下列
二者：(a)硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和(b)聚乙二醇6000；并且优选为硬
脂酰聚乙二醇-32甘油酯和聚乙二醇6000的混合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和所述聚
乙二醇6000相互独立地以占所述组合物的载体基质组分的10重量％至100
重量％，优选所述组合物的载体基质组分的20重量％至75重量％，更优选
所述组合物的载体基质组分的20重量％至50重量％的量存在。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述包衣颗粒—即用载体基质
包衣的颗粒形式的匹莫苯—的中值粒度分布值(D50值)为小于500μm，优
选小于300μm，更优选小于250μm，并且甚至更优选小于200μm；并且
其中所述包衣颗粒形状优选为球形。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述包衣颗粒的匹莫苯含量为
1重量％至80重量％，优选5重量％至30重量％，更优选10重量％至20
重量％。
7.用于制备权利要求1-6中任一项的组合物的方法，其包括：
(a)将颗粒状匹莫苯分散入熔化的载体基质，
(b)将在步骤(a)中获得的分散液雾化，以及
(c)冷却并收集所述包衣颗粒。
8.权利要求7的用于制备组合物的方法，其包括：
(a)将优选平均粒度小于20μm的颗粒状匹莫苯分散入熔化的载体基
质，诸如聚乙二醇化甘油酯，优选硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，更优选
Gelucire50/13，和/或聚乙二醇，优选平均分子量为1500-20000g/mol的聚
乙二醇，更优选平均分子量为4000-6000g/mol的聚乙二醇，最优选PEG
6000，其中所述载体基质的熔点优选为40℃-80℃，更优选50℃-70℃，所
述分散通过使用常规的分散技术，例如使用高剪切混合器进行，以得到分
散液，优选均匀的悬浮液；
(b)通过使用常规的雾化器将在步骤(a)中获得的所述分散液雾...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·拉曹伊，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰动物保健有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE