新型芳酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类新型芳酰胺类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及一类芳酰胺类新化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用。近年来，随着分子生物学技术的发展和对肿瘤发病机制进一步认识，针对肿瘤细胞内异常信号转导系统为靶标的靶向药物研发，由于其靶点明确、副作用小、容易控制和可口服等特点，取得了重大进展。信号转导网络与调控在肿瘤的发生、发展和复发、转移中起着重要作用，针对肿瘤信号转导通路中关键分子的靶向治疗已成为攻克恶性肿瘤的有效手段。如酪氨酸激酶受体单抗Trastuzumab、活性酪氨酸酶抑制剂Imatinib、表皮生长因子受体抑制剂Gefitinib，以及多靶点新药Sorafenib和Sunitinib等成功应用于临床，把肿瘤的靶向治疗推进到一个崭新的阶段。蛋白质的磷酸化与去磷酸化作为传递各种信息的信号转导机制，在细胞的生物学活动中发挥着重要的作用。一系列的蛋白激酶及其磷酸化构成了信号传导的生物学中最具特征的通路。Ras/Raf/MAPK信号通路是迄今为止研究最为活跃的通路之一，Ras/Raf/MAPK通路是调节细胞生长与增殖的重要信号传导通路。该信号传导通路的激活可以引起从细胞表面到细胞核内一系列级联反应事件，最终导致特定基因的激活并引起细胞增殖、凋亡或分化等不同的细胞行为。已经证实该通路成员的体细胞突变或者表达水平的改变与多种肿瘤的发病相关。Raf激酶作为Ras下游的关键效应蛋白之一，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是MAPK级联反应的第一个分子，Raf在Ras/Raf/MAPK信号转导通路中扮演着非常重要的角色，它以一种GTP依赖的方式被上游Ras激活，活化的Raf可以激活下游的MAPK激酶(MEK1/2)，进而激活MAPK(ERK1/2)，构成MAPK级联反应，MAPK激活后可以入核激活多种核转录因子和激酶，进而影响基因转录、调节细胞功能。Raf激酶包括3种主要的亚型：A-Raf、B-Raf和C-Raf。其中，A-Raf和C-Raf分别需要N端保守的丝氨酸和酪氨酸磷酸化来激活，但B-Raf的N端丝氨酸能持续磷酸化，因此B-Raf较A-Raf、C-Raf更易被激活。在B-Raf中，缬氨酸599和缬氨酸600组成活化环路的一部分。通常这些氨基酸残基负责在B-Raf未被磷酸化的情况下维持B-Raf的非活性构象，但是V599K或V600E突变使这些相互作用不稳定，引起活化并导致潜在的下游信号和细胞生长的失控。由突变而结构性活化的Raf激酶具有癌基因的特点，其所表达的激酶在体内不依赖于Ras而持续刺激ERK，并最终导致诸多生理功能，如细胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及肿瘤的发生。最常见的B-Raf突变发生在临近保守的DFG基序的600位残基，即谷氨酸取代了缬氨酸(V600E)。目前已确定B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50-70％，卵巢癌中达35％，甲状腺癌中达41％，结肠癌中达10％。B-RafV600E的催化活性比野生型B-Raf(B-RafWT)活性高500倍，并且B-RafV600E可以通过刺激血管内皮生长因子(VEGFR)的分泌从而促进肿瘤周围血管的生成。因此，B-RafV600E成为开发抗肿瘤药物的理想靶标。Ras/Raf/MAPK信号通路是细胞生物学中最具特征的通路，在肿瘤发生、发展中起着重要的作用，从而为靶向药物的抗肿瘤研究提供了多个潜在的靶点。目前针对Raf激酶的靶向药物研究尤为引人瞩目，以其为靶标的化疗化合物包括双芳基脲衍生物Sorafenib和Regorafenib，以及氮杂吲哚衍生物Vemurafenib和嘧啶衍生物Dabrafnib。
技术实现思路
本专利技术通过研究Raf蛋白激酶的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了Raf抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，设计并合成了一系列全新结构的基于嘌呤和嘧啶等结构的芳酰胺类化合物，初步药理实验结果表明：本专利技术的化合物具有良好的Raf激酶抑制活性，从而可以抑制恶性肿瘤的生长。本专利技术的技术方案如下：通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Q为上所示的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、6-取代嘧啶-4-基、2-取代嘧啶-4-基、9H-嘌呤-6-基和2-取代吡啶-4-基；其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基，或R1、R2连接形成的3-6个碳原子的碳环；R3表示氢、烷基、卤素、氰基、烷基氧基、烷基硫基；R4、R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基或Het1取代基，其中所述烷基可进一步被一个或多个卤素、氰基所取代，所述Het1选自吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧基、哌啶基烷氨基；R6选自H、-NHR、-NH(CH2)1-6OR、-NH(CH2)1-6SR、-NH(CH2)1-6NHR、-NH(CH2)1-6NR2、-NHCONHR、-CONHR、-NH(CH2)1-6CO2H、-NH(CH2)1-6Het2和-O(CH2)1-6OR。所述R选自氢或烷基，所述Het2选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d][1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；L各自独立地表示CONH、NHCO、NHCONH、NHSO2或SO2NH等连接子；上述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃氧基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Q选自为上所示的7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑基、6‑取代嘧啶‑4‑基、2‑取代嘧啶‑4‑基、9H‑嘌呤‑6‑基和2‑取代吡啶‑4‑基；其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基，或R1、R2连接形成的3‑6个碳原子的碳环；R3表示氢、烷基、卤素、氰基、烷基氧基、烷基硫基；R4、R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基或Het1取代基，其中所述烷基可进一步被一个或多个卤素、氰基所取代，所述Het1选自吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧基、哌啶基烷氨基；R6选自H、‑NHR、‑NH(CH2)1‑6OR、‑NH(CH2)1‑6SR、‑NH(CH2)1‑6NHR、‑NH(CH2)1‑6NR2、‑NHCONHR、‑CONHR、‑NH(CH2)1‑6CO2H、‑NH(CH2)1‑6Het2和‑O(CH2)1‑6OR。所述R选自氢或烷基，所述Het2选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3‑二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d][1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3‑C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；L各自独立地表示CONH、NHCO、NHCONH、NHSO2或SO2NH等连接子；上述烷基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；烷氧基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃氧基，或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃氧基，或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃氧基；烷硫基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃硫基，或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃硫基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃硫基；芳香性碳环为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳基或Het、芳基烷基或Het烷基；卤素为选自氟、氯、溴或碘。...

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Q选自为上所示的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、6-取代嘧啶-4-基、2-取代嘧啶-
4-基、9H-嘌呤-6-基和2-取代吡啶-4-基；
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基，或R1、R2连接形成的3-6个碳原子的碳环；
R3表示氢、烷基、卤素、氰基、烷基氧基、烷基硫基；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基或Het1取代基，其中所述烷基可进一步
被一个或多个卤素、氰基所取代，所述Het1选自吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧
啶基；或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨
基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧
基、哌啶基烷氨基；
R6选自H、-NHR、-NH(CH2)1-6OR、-NH(CH2)1-6SR、-NH(CH2)1-6NHR、-NH(CH2)1-6NR2、-
NHCONHR、-CONHR、-NH(CH2)1-6CO2H、-NH(CH2)1-6Het2和-O(CH2)1-6OR。所述R选自氢或烷基，所
述Het2选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂
环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑
基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d]
[1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独
立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂
环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；
L各自独立地表示CONH、NHCO、NHCONH、NHSO2或SO2NH等连接子；
上述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱
和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和
烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃氧基，或为具有3-6个碳原子的环状饱
和烃氧基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱
和烃氧基；
烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃硫基，或为具有3-6个碳原子的环状饱
和烃硫基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱
和烃硫基；
芳香性碳环为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基
取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷
基氨基、烷氧基烷基、芳基或Het、芳基烷基或Het烷基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地表示
烷基；或R1、R2连接形成的3-6个碳原子的碳环；
R3表示烷基、卤素；
R4、R5各自独立地表示氢、卤素、氰基、烷基、芳基或Het1取代的芳基，其中所述烷基可进
一步被一个或多个卤素、氰基所取代，Het1选自脂肪族杂环：吗啉基、烷基吗啉基、烷氧基吗
啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷氧基哌嗪基、取代哌嗪基、哌啶基、烷基哌啶基、烷氧基哌啶
基；
R6选自H、-NHR、-NH(CH2)1-6OR、-NH(CH2)1-6NHR、-NH(CH2)1-6NR2、-NHCONHR、-CONHR、-NH
(CH2)1-6CO2H、-NH(CH2)1-6Het2或-O(CH2)1-6OR，R表示氢、烷基；所述Het2选自下列的脂肪族杂
环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；
L各自独立地表示CONH、NHCO、NHCONH、NHSO2或SO2NH等连接子。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地优选
甲基，或R1、R2连接形成的3元或五元的碳环；
R3优选为甲基或卤素；
R4、R5各自独立地优选为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、吗啉基、吗啉甲
基、2-(吗啉-1-基)乙氧基、3-(吗啉-1-基)丙氧基、哌啶基、哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-
基氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或4-甲基哌嗪甲基；
R6优选为甲氨基、甲氧基乙氨基、二甲氨基丙氨基、羟乙基氨基、2-(四氢吡咯-1-基)乙
基氨基、2-(四氢吡咯-1-基)丙基氨基、2-(哌啶-1-基)乙基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-
甲基哌啶-4-基甲氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(吗啉基-1-基)丙基氨基、氨基
甲酰基或甲氨基甲酰基；
L各自独立地表示CONH、NHCO或NHCONH连接子。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或
其药学上可接受的盐：
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环丙烷-
1-甲酰氨基]苯甲酰胺(I-1)，
N-[3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰氨基]-4-甲基苯基]-4-氯-3-
(三氟甲基)苯甲酰胺(I-2)，
N-[5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲基]-2-甲基苯基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)-1-环丙烷甲酰胺(I-3)，
N-[4-吗啉基-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环丙
烷-1-甲酰氨基]苯甲酰胺(I-4)，
N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)环丙烷-1-甲酰氨基]苯甲酰胺(I-5)，
N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-
d]嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰氨基]苯甲酰胺(I-6)，
N-[4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[1-(7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰氨基]苯甲酰胺(I-7)，
N-[4-(3-吗啉基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)环丙烷-1-甲酰氨基]苯甲酰胺(I-8)，
N-[4-氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐伟方，王路，陆涛，韩伟，唐三植，陈亚东，周湘，刘海春，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32