藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用途制造技术

本发明专利技术公开了藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用途，所述藤黄酰胺是一种TrkA激动剂和神经营养因子NGF类似物，相对于人神经胶质瘤细胞及人正常星形胶质细胞，可显著特异性抑制胶质瘤干细胞活性，且经藤黄酰胺处理后胶质瘤干细胞的自我更新、肿瘤球形成、裸鼠体内成瘤能力也明显降低。经体内实验，利用斑马鱼胶质瘤移植瘤模型、裸鼠胶质瘤移植瘤模型，在体验证该药物对胶质瘤的治疗效果。具体而言，本发明专利技术发现了小分子化合物藤黄酰胺可通过靶向性抑制胶质瘤干细胞达到用于制备治疗人神经胶质瘤的药物目的。本发明专利技术为人神经胶质瘤的治疗提供了新的治疗药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肿瘤治疗领域，具体涉及藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用途。
技术介绍
神经胶质瘤是最常见的来源于神经上皮的原发性颅内恶性肿瘤，其恶性程度高、生长迅速、浸润性强，具有高发病率的特点。虽然目前肿瘤综合治疗技术已取得长足进步，但因其位于脑部重要位置，且伴随微血管增生，呈现明显的浸润性生长等特点，传统的手术、放疗都无法彻底根治，而导致其复发率高、病死率高和治愈率低。目前临床上化疗的药物以烷基化药物为主，但传统烷化剂副作用大，易产生耐药性；新型烷化剂替莫唑胺(temozolomide，TMZ)虽毒副作用小，且长时间用药耐受性好，但TMZ治疗后引起的骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)、急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia，AML)以及急性成淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)的报道与日俱增，具体原因也在进一步研究中。因此，寻找新一代治疗神经胶质瘤的有效药物，改善神经胶质瘤的治疗迫在眉睫。近年来，科学家们结合胶质瘤的发生发展的机理，在其新药探索与开发方面做出了诸多努力。研究显示，神经胶质瘤的发生发展主要与RTK/RAS/PI3K通路，p53通路，RB通路中的相应关键分子的异常表达或突变相关。因而近年来的研究都在开发相应的药物分子的抑制剂用以抵消某种关键分子的作用效果，但都只是在临床前研究结果中表现出强的治疗前景，在Ⅰ、Ⅱ期临床结果，或是批准上市后表现得不尽人意或疗效颇微。如EGFR的抑制剂：吉非替尼和埃罗替尼被证实患者服用后极易产生耐药，而且有疗效的患者非常罕见，并且病人服用之后无进展生存期皆未有所延长。同时EGFR/Her2抑制剂拉帕替尼，EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗都被证实对胶质瘤的治疗效果颇微；除此以外还有mTOR相关抑制剂：雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司，脱乙酰酶(Histonedeactylase，HDAC)抑制剂：伏立诺他等单独治疗或与替莫唑胺联合治疗都被证实没有或只有极小的作用效果。与此同时，研究还针对胶质瘤微血管形成丰富的特点，开发了被证实有部分效果的抗血管生成的分子如贝伐单抗、西地尼布，它们可以快速的减少癌旁水肿，有效的延长了患者的无进展生存期，但是也无法逆转病程的进展。接受抗血管疗法的患者最终也无法成功治愈，还是无法改变大多数患者在诊断后数月死亡的现状。总体而言，尽管国内外科学家，药物公司在胶质瘤的新药探索中付出诸多人力物力，目前都没有找到一种新的，有效的药物分子。由于胶质瘤复杂的发病机制，目前我们尚不知道在不同发病机理导致的胶质瘤患者中哪个关键分子需要被抑制。此外，另一些科学家提出，胶质瘤组织内细胞存在异质性，以上探索的药物分子之所以结果颇微，可能与我们没有针对对胶质瘤的发生、发展起到重要作用的细胞类型有关。1994年，Lapidot等从白血病患者身上首次分离获得肿瘤干细胞，肿瘤干细胞理论逐渐被接受。随后Singh等在胶质瘤中分离得到极少数具有自我更新及分化能力的CD133+胶质瘤干细胞，且其相对于CD133-的细胞具有更强的体内成瘤能力，仅100个细胞就可在裸鼠内诱导形成肿瘤。JianChen等通过细胞体内示踪技术，从在体的水平，证明了胶质瘤干细胞的存在。随着研究的深入，胶质瘤干细胞的特点性质，以及与胶质瘤的关系逐渐被揭示。研究表明胶质瘤干细胞是胶质瘤发生发展的根本原因，且胶质瘤干细胞可通过激活Wnt信号通路诱导肿瘤血管形成，增强肿瘤的低氧应激以及侵袭能力等。不仅如此，Bao等证实胶质瘤干细胞也能产生放化疗抗性。然而，目前神经胶质瘤的化疗药物只针对整个肿瘤组织，病人在接受一段时间的治疗后，肿瘤组织缩小取得一定的效果，但是对化疗产生抵抗的胶质瘤干细胞可通过增殖和分化进一步形成新的肿瘤组织，从而促使肿瘤复发。由此可见，胶质瘤干细胞与胶质瘤的发生发展，及放化疗抗性的形成，肿瘤的复发息息相关，是胶质瘤难以攻克的一个重要因素。因此，我们设想，是否可以通过获得靶向性胶质瘤干细胞的药物，并结合传统的放化疗，达到最终彻底消灭整个肿瘤组织的目的？近几年，国内外科学家分别在不同肿瘤中报道了几种能靶向肿瘤干细胞的药物，其中包括一些新的药物分子和已在临床上使用的药物分子。如天然的多酚白藜芦醇，具有抗菌活性的离子载体盐霉素，衣霉素，灭绦虫活性的药物氯硝柳胺，以及用以治疗糖尿病的药物二甲双胍及用以治疗肝癌的药物索拉非尼，都利用裸鼠成瘤模型，验证了药物相对于目前的一线药物TMZ更具抑瘤效果。但是以上药物都无法在保证安全性的前提下，发挥靶向肿瘤干细胞的功能，因而效果有限。2007年KeqiangYe实验室通过药物筛选发现的一种化学特征稳定的神经营养因子(Nervegrowthfactor，NGF)的类似物——藤黄酰胺，发现其可NGF特异性的受体TrkA的胞内近膜区域相互结合而使TrkA发生二聚化进而自磷酸化，从而激活TrkA及其下游的Akt、MAPKs信号通路。并证明藤黄酰胺可通过以上途径在体外体内水平明显的抑制神经元细胞细胞死亡，并具有促进PC12细胞的神经发生作用。提示其可能在神经退行性疾病、脑卒中的治疗发挥一定作用。与NGF不同，藤黄酰胺还可特异性地促进TrkA的转录和翻译。实验显示，NGF可迅速激活TrkA及其下游信号通路，但是60分钟后会由于TrkA的显著降解，TrkA及其下游相关蛋白的磷酸化水平下降，而藤黄酰胺可促进TrkA的转录和翻译，其对TrkA及其下游信号的活化可维持较长时间(>72小时)。该实验通过体外体内实验表明，藤黄酰胺可明显的抑制神经元细胞细胞死亡及促进PC12细胞的神经发生的作用效果。随后KeqiangYe实验室发现藤黄酰胺、NGF可通过促进AcinS与CtBP2结合而后抑制周期蛋白(cyclin)A1的转录明显抑制K562细胞的增殖，并明显抑制K562细胞裸鼠移植瘤的肿瘤生长，提示藤黄酰胺具有一定的抑瘤效果。本专利技术发现相对于胶质瘤细胞株、人正常星形胶质细胞株，藤黄酰胺在细胞水平对实验室分离得到的四株胶质瘤干细胞株具有特异性抑制效果。在此基础上，本专利技术从细胞水平验证了藤黄酰胺可特异性抑制胶质瘤干细胞的自我更新能力，肿瘤球形成能力；并通过斑马鱼、裸鼠胶质瘤移植模型验证了藤黄酰胺对胶质瘤的治疗效果。由此，藤黄酰胺将很有可能成为神经胶质瘤的治疗提供新的有力治疗药物。
技术实现思路
基于上述目的，本专利技术提供了一种藤黄本文档来自技高网...

【技术保护点】
藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用途。

【技术特征摘要】
1.藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用
途，其中所述药物通过抑制胶质瘤干细胞的细胞活性以治疗所述人神经胶质瘤。
3.根据权利要求1所述的藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用
途，其中所述药物通过抑制胶质瘤干细胞的自我更新、肿瘤球形成，体内肿瘤形
成的能力，及体内肿瘤的生长以治疗所述人神经胶质瘤。
4.根据权利要求1所述的藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤的药物的用
途，其中所述药物通过诱导胶质瘤干细胞凋亡以治疗所述人神经胶质瘤。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的藤黄酰胺用于制备治疗人神经胶质瘤
的药物的用途，其中，所述药物对胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭小忠，胡艳，韩为，强伯勤，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11