作为TNF活性调节剂的稠合三环咪唑衍生物制造技术

一系列稠合三环咪唑衍生物，尤其是二氢‑1H‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物及其类似物，是有效的人TNFα活性调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中具有益处，所述人疾病包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一类稠合三环咪唑衍生物和它们在治疗中的用途。更具体地，本专利技术涉及药理学上有活性的取代的稠合咪唑并吡啶衍生物。具体地，本专利技术涉及二氢-1H-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性和自身免疫性障碍、神经学和神经变性障碍、疼痛和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤学障碍的治疗中。TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体诸如英夫利昔单抗和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumabpegol)商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscoveryToday,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.SexualMedicine,2010,7,3823-3834)。根据本专利技术的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。另外，根据本专利技术的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本专利技术的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本专利技术的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。共同未决的国际专利申请WO2013/186229(2013年12月19日公开),WO2014/009295(2014年1月16日公开)和WO2014/009296(也在2014年1月16日公开)描述了作为人TNFα活性调节剂的稠合咪唑衍生物。但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本专利技术提供的稠合咪唑并吡啶衍生物的精确结构类别。当在本申请描述的荧光偏振测定中试验时，根据本专利技术的化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该测定中试验时，本专利技术的化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。根据本专利技术的某些化合物在被称为HEK-BlueTMCD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本申请中也被称作报道基因测定)中试验时，本专利技术的某些化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(如以前，技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。本专利技术提供了式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶:其中Y代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Z代表杂原子、羰基；-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rd)Ra；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C4-9)二环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基；且R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)-ORd、-O(CO)-Rd-；C1-6烷基、C2-6炔基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物、或其N‑氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶：其中Y代表C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Z代表杂原子、羰基；‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(N‑Rd)、‑NC(O)Rd、‑N(CO)‑ORd、‑NS(O)2Rd或‑N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1‑4亚烷基链；R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、‑ORa、‑SRa、‑SORa、‑SO2Ra、‑SF5、‑NRbRc、‑NRcCORd、‑NRcCO2Rd、‑NHCONRbRc、‑NRcSO2Re、‑N(SO2Re)2、‑NHSO2NRbRc、‑CORd、‑CO2Rd、‑CONRbRc、‑CON(ORa)Rb、‑SO2NRbRc或‑S(O)(N‑Rd)Ra；或C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C4‑7环烯基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烯基、C4‑9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑6)烷基、(C3‑7)杂环烷基(C1‑6)烷基‑芳基‑、杂芳基(C3‑7)杂环烷基‑、(C3‑7)环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)环烷基(C1‑6)烷基‑杂芳基‑、(C4‑7)环烯基‑杂芳基‑、(C4‑9)二环烷基‑杂芳基‑、(C4‑9)二环烯基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烷基(C1‑6)烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烯基‑杂芳基‑、(C4‑9)杂二环烷基‑杂芳基‑或(C4‑9)螺杂环烷基‑杂芳基‑，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或‑ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1‑6烷基；且R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基；或‑NRbRc、‑NRcC(O)Rd、‑(CO)NRcRd、‑NHS(O)2Re、‑S‑Ra、‑(SO)‑Ra、‑S(O)2Ra、‑S(O)(N‑Rd)、‑S(O)2(N‑Rd)、‑ORa、‑C(O)‑ORd、‑O(CO)‑Rd‑；C1‑6烷基、C2‑6炔基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或‑C＝N‑OH；且R6代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基；或‑NRbRc、‑NRcC(O)Rd、‑(CO)NRcRd、‑NHS(O)2Re、‑S‑Ra、‑(SO)‑Ra、‑S(O)2Ra、‑S(O)(N‑Rd)、‑S(O)2(N‑Rd)、‑ORa、‑C(O)‑ORd、‑O(CO)‑Rd‑；C1‑6烷基、C2‑6炔基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R6和Y与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基取代的C3‑7环烷基或C3‑7杂环烷基；且Ra代表C1‑6烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基、唑烷‑3‑基、异唑烷‑2‑基、噻唑烷‑3‑基、异噻唑烷‑2‑基、哌啶‑1‑基、吗啉‑4‑基、硫代吗啉‑4‑基、哌嗪‑1‑基、高哌啶‑1‑基、高吗啉‑4‑基、高哌嗪‑1‑基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷‑4‑基、(氧代)噻嗪烷‑4‑基或(二氧代)噻嗪烷‑4‑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Rd代表氢；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且Re代表C1‑6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.09 GB 1321729.41.式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸
衍生物、或其共晶：
其中
Y代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一
个或多个取代基取代；
Z代表杂原子、羰基；-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-
SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-
NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rd)Ra；或C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷
基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、
(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C4-9)
二环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂
环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的
任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或任选地
被一个或多个取代基取代的C1-6烷基；且
R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-
NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)-ORd、-O(CO)-
Rd-；C1-6烷基、C2-6炔基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取
代；或R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH；且
R6代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-
S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)-ORd、-O(CO)-Rd-；C1-6烷
基、C2-6炔基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R6和Y
与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基取代的C3-7环烷基或C3-7杂环烷基；
且
Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)
烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、
芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基
团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-
3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-
基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、
(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多
个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可
以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基
取代。
2.如在权利要求1中定义的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化
物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIA)代表：
R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、
(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环
烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷
基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷
基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个
取代基取代；
R2代表氢、卤素、三氟甲基或氰基；或任选地被取代的C1-6烷基；
Z代表氧原子或硫原子；或-S(O)、-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
R5a代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)
2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd、-O(CO)-Rd-；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取
代基取代；且
R5b代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被
一个或多个取代基取代；
或R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH；且
Y、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如在权利要求1中所定义。
3.如在权利要求1中或在权利要求2中要求保护的化合物，其中，
R1代表芳基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳
基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C4-9)二环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被
一个或多个取代基取代。
4.如在权利要求1中或在权利要求2中要求保护的化合物、或其N-氧化物、或药学上可
接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIB)代表：
其中
V代表C-R12或N；
R9代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟
甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧
基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、
C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基
(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-
[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷
基]氨基、羧基(C3-7)环...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·P·亚历山大，G·N·布雷斯，J·A·布朗，M·D·卡尔米安诺，P·T·施瓦缇亚，M·戴里格尼，E·O·伽里莫，J·P·希尔，V·E·杰克逊，B·克罗普里恩，M·马克考斯，J·R·昆西，Y·A·萨布尼斯，D·L·L·斯温南，朱昭宁，U·海内尔特，V·魏纳，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE