乙酰透明质酸降解酶的稳定制剂制造技术

本发明专利技术提供组合物，其包含治疗有效量的乙酰透明质酸降解酶；和赖氨酰基赖氨酸(Lys‑Lys)，其量足以使得所述乙酰透明质酸降解酶比除了组合物不包含所述Lys‑Lys之外相同的组合物更稳定。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2012年6月15日提交的、专利技术名称为“乙酰透明质酸降解酶的稳定制剂”的中国专利申请201280039713.8的分案申请。相关申请本申请要求2011年6月17日提交的标题为“STABLECO-COFORMULATIONSOFAHYALURONAN-DEGRADINGENZYMEANDANINSULIN”的系列号为61/520,962的美国临时申请的优先权。本申请涉及与本文同日提交的标题为“STABLEFORMULATIONSOFAHYALURONAN-DEGRADINGENZYME”的系列号为13/507,263的美国申请，后者要求系列号为61/520,962的美国临时申请的优先权。本申请也涉及与本文同日提交的标题为“STABLEFORMULATIONSOFAHYALURONAN-DEGRADINGENZYME”的系列号为13/507,262的美国申请，后者要求系列号为61/520,962的美国临时申请的优先权。上面指出的相关申请的主题以其整体援引加入。本申请也涉及2011年6月17日提交的第61/520,940号美国临时申请、2011年10月27日提交的第61/628,389号美国临时申请和2012年6月08日提交的第61/657,606号美国临时申请，各自的标题为“ContinuousSubcutaneousInsulinInfusionMethodswithaHyaluronan-DegradingEnzyme”。本申请也涉及与本文同日提交的标题为“ContinuousSubcutaneousInsulinInfusionMethodswithaHyaluronan-DegradingEnzyme”的系列号为13/507,261的美国申请，后者要求系列号为61/520,940、61/628,389和61/657,606的美国临时申请的优先权。本申请也涉及与本文同日提交的标题为“ContinuousSubcutaneousInsulinInfusionMethodswithaHyaluronan-DegradingEnzyme”的第PCT/US2012/042818号国际PCT申请，后者要求系列号为61/520,940、61/628,389和61/657,606的美国临时申请的优先权。本申请也涉及2009年4月28日提交的标题为“SuperFast-ActingInsulinCompositions”的以美国公开号US20090304665公开的系列号为12/387,225的美国申请(发明人为GregoryFrost、IgorBlinsky、DanielVaughn和BarrySugarman)，后者要求2008年4月28日提交的第61/125,835号美国临时申请的优先权。上面提及的申请的主题以其整体援引加入。以电子方式提供的序列表的援引加入与本文一起提交序列表的电子版本，其内容以其整体援引加入。该电子文件大小为860千字节，标题为3085seqPC1.txt。
本专利技术提供组合物，其是乙酰透明质酸降解酶的稳定制剂，或者是速效胰岛素和乙酰透明质酸降解酶(包括重组人PH20(rHuPH20))的稳定复合制剂。
技术介绍
糖尿病由于胰腺不能产生足量的胰岛素或由于细胞不能适当地合成和释放胰岛素而导致慢性高血糖症。危重患者也会经历高血糖症，导致死亡率和发病率增加。已将胰岛素作为治疗剂给药以治疗患有糖尿病(包括例如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病)的患者，以模拟发生在正常个体中的内源性胰岛素应答。还已将胰岛素向患有高血糖症的危重患者给药以控制血糖水平。通常，响应于高血糖症或对高血糖症的预期(例如进食后)，向这些个体给药可导致血糖控制的速效胰岛素。然而，胰岛素的现有速效形式的吸收和起效存在延迟，因此不近似于快速的内源性胰岛素的作用。因此，这些制剂起效不够快速以致不能阻止胰岛素释放的该第一阶段以后立即发生的肝葡萄糖产生。由于药理学作用的延迟，应在进食之前给药速效胰岛素制剂以达到所需的血糖控制。并且，必须给药的剂量导致作用时间延长，其可引起低血糖症，并且在许多情况下引起肥胖症。乙酰透明质酸降解酶是单独和/或在没有治疗剂(如胰岛素)联合给药下表现出治疗活性的酶。例如，已经研发了包含乙酰透明质酸降解酶和速效胰岛素(例如快速起效胰岛素类似物)的超速效胰岛素组合物，其得到这样的组合物：当将其向个体给药时，与单独的速效胰岛素相比，其更接近地模拟非糖尿病个体的内源性(即天然)餐后胰岛素释放(参见例如第US20090304665号美国公开)。存在对于改善的乙酰透明质酸降解酶的制剂和复合制剂的需求。还存在对于用于治疗个体(例如以控制糖尿病个体的血糖水平)的改善的稳定胰岛素制剂的需求。专利技术概述本文提供稳定的复合制剂组合物，其包含治疗有效量的速效胰岛素和足以使所述组合物超速效的量的乙酰透明质酸降解酶。所提供的稳定复合制剂被配制用于多次药物注射(MDI)或被配制用于连续皮下胰岛素输注(CSII)，其各自对稳定性具有不同的要求。具体地，将用于CSII的复合制剂配制成在升高的温度和在搅拌下是稳定的，而将用于MDI的复合制剂配制成当在冷藏或环境温度储存时是稳定的。本文提供稳定复合制剂组合物，其包含：治疗有效量的速效胰岛素、足以使所述组合物超速效的量的乙酰透明质酸降解酶、浓度为或约为50mM-200mM的NaCl，抗微生物有效量的防腐剂或多种防腐剂的混合物，和一种或多种稳定剂。所提供的复合制剂的pH为或约为6.8-7.8，并且被配制使得所述组合物在为或约为2℃-8℃的温度稳定持续至少6个月和/或在为或约为20℃-30℃的温度稳定持续至少14天。在一些实例中，本文提供的稳定复合制剂中的乙酰透明质酸降解酶在为或约为2℃-8℃的温度保留至少50％的初始透明质酸酶活性持续至少6个月和/或在为或约为20℃-30℃的温度保留持续至少14天，和/或所述胰岛素在为或约为2℃-8℃的温度保留至少90％的所述组合物中初始胰岛素水平的效能或回收持续至少6个月和/或在为或约为20℃-30℃的温度保留持续至少14天，和/或所述胰岛素在为或约为2℃-8℃的温度保留至少90％的初始胰岛素纯度持续至少6个月和/或在为或约为20℃-30℃的温度保留持续至少14天，和/或所述胰岛素在为或约为2℃-8℃的温度保留小于2％的高分子量(HMWt)胰岛素种类持续至少6个月和/或在为或约为20℃-30℃的温度保留持续至少14天。例如，所述稳定复合制剂中本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含：治疗有效量的乙酰透明质酸降解酶；和赖氨酰基赖氨酸(Lys‑Lys)，其量足以使得所述乙酰透明质酸降解酶比除了组合物不包含所述Lys‑Lys之外相同的组合物更稳定。

【技术特征摘要】
2011.06.17 US 61/520,9621.组合物，其包含：
治疗有效量的乙酰透明质酸降解酶；和
赖氨酰基赖氨酸(Lys-Lys)，其量足以使得所述乙酰透明质酸降解酶比除了组合物不
包含所述Lys-Lys之外相同的组合物更稳定。
2.权利要求1的组合物，其中所述Lys-Lys浓度是5mM-120mM，包括端值。
3.权利要求1的组合物，其中所述Lys-Lys浓度是5mM-300mM，包括端值。
4.权利要求1的组合物，其中所述Lys-Lys浓度是50mM-150mM，包括端值。
5.权利要求1的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶的浓度为至少30U/mL。
6.权利要求1的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶的浓度为10U/mL-20,000U/mL，
包括端值。
7.权利要求1的组合物，其还包含表面活性剂，其中所述表面活性剂的量作为在所述制
剂中的质量浓度(w/v)百分比是0.0005％-1.0％，包括端值。
8.权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂选自聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、
泊洛沙姆和聚山梨酯。
9.权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、聚山梨酯20和聚山梨
酯80。
10.权利要求1的组合物，其被缓冲至pH范围为6.5-8.0，包括端值，其中所述缓冲剂选
自Tris、组氨酸、磷酸盐和柠檬酸盐。
11.权利要求1的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶是在中性pH具有活性的可溶性
透明质酸酶。
12.权利要求11的组合物，其中所述可溶性透明质酸酶为可溶性PH20多肽，其选自羊
PH20、牛PH20和可溶性人PH20，其中所述可溶性人PH20缺少所有或部分糖基磷脂酰肌醇
(GPI)锚结合序列。
13.权利要求12的组合物，其中所述PH20多肽具有在SEQIDNO:4-9、47-48、234-254和
267-273中任一个所示的氨基酸序列。
14.权利要求12的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶是C-端截短的PH20，其包含在
SEQIDNO:4-9中任一个所示的氨基酸序列，并且其是可溶性并且在中性pH具有活性的。
15.权利要求6的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶的浓度为10U/mL-5,000U/mL，
包括端值。
16.权利要求1的组合物，其中：
所述组合物的pH是6.5-7.2；并且
所述组合物包含：
量为100U/mL-500U/mL的乙酰透明质酸降解酶，包括端值；
浓度为5mM-30mM的Lys-Lys，包括端值；
浓度小于140mM的NaCl；
质量浓度(w/v)百分比(％)为0.01％-0.05％的表面活性剂，包括端值，所述表面活性
剂为聚山梨酯80；
浓度为5mM-20mM的甲硫氨酸，包括端值；和
浓度为5mM-50mM的磷酸钠，包括端值。
17.权利要求1的组合物，其还包含速效胰岛素。
18.权利要求17的组合物，其中所述Lys-Lys浓度是30mM-120mM，包括端值。
19.权利要求17的组合物，其中所述速效胰岛素是正规胰岛素或速效胰岛素类似物，并
且所述胰岛素类似物选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素。
20.权利要求19的组合物，其中所述速效胰岛素是正规胰岛素...

【专利技术属性】
技术研发人员：TH·扬，M·J·拉巴尔，D·E·沃恩，C·L·卡斯特，F·尼科尔，D·金，
申请(专利权)人：哈洛齐梅公司，
类型：发明
国别省市：美国;US