一种4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及式I所示的4位取代的手性γ‑丁内酯的合成方法，成本较低，对映选择性高，在重要生物活性化合物或关键药物中间体的合成中具有广泛的应用前景。R选自C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链烯烷基、C2‑C8直链或支链炔烷基、3‑8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n‑基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n=1‑6。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及到作为具有特定生物活性的化合物或关键药物中间体的4位取代的手性γ-丁内酯类化合物的合成方法。
技术介绍
在药物、医疗、有机化学等领域中，含有手性γ-丁内酯结构的化合物占据非常重要的地位。这是因为含有手性γ-丁内酯的化合物常表现出较好的生物活性，比如用于治疗原发性青光眼的药物毛果芸香碱、治疗疣体的药物鬼臼毒素酊等都含有手性γ-丁内酯结构。另外，作为重要的药物中间体，手性γ-丁内酯类化合物在药物合成中也有着广泛的应用。比如新一代抗癫痫药物Briviact（Brivaracetam，布瓦西坦）的合成就用到了4位取代的手性γ-丁内酯类化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮（Kenda,B.etal.,J.Med.Chem.2004,47,530-549）。又比如临床用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作的药物普瑞巴林及其它一些γ-氨基丁酸（GABA）类活性化合物的合成中，也用到了手性γ-丁内酯类化合物作为中间体（Belliotti,T.etal.,J.Med.Chem.2005,48,2294-2307），通式如下：鉴于手性γ-丁内酯不仅是重要的活性基团，而且在药物的合成中也有着广泛的应用，因此，研究手性γ-丁内酯类化合物I的合成方法就具有重要的意义。综合查阅文献，发现手性γ-丁内酯化合物I的有代表性的合成方法主要有下列五条路线：文献Kosugi,H.etal.,J.Chem.Soc.PerkinTrans.I.1989,935-943介绍了化合物I的合成方法，方法中用到了并未商业化的手性亚砜作为起始物料，反应中也用到了较为贵重的铑催化剂以及较毒的锡试剂，所以这条路线较难实现工业化应用。文献Chamberlin,R.etal.，J.Org.Chem.1993,58,2725-2737报道了以手性噁唑啉酮和溴乙酰氯为起始物料合成化合物I的路线，该路线步骤长，其中多步需低温条件，比较繁琐且操作不易，整体收率也较低，最后一步还用到剧毒的汞试剂，环境不友好，不适合放大生产。文献Mukaiyama,T.etal.，ChemLett,1980,645-638以手性氨基醇构建的七元环为起始物料来合成手性γ-丁内酯I，还用到了几种罕用试剂参与反应，成本很高，不适合于实际工业生产。文献Hughes,G.etal.，J.Am.Chem.Soc.2003,125,11253-11258介绍的合成路线较短，通过不对称催化的方法构建手性碳，有机配体成本高，不对称催化在批量放大时难于保持较高的ee值，同时由于用到重金属催化剂，产品中难免会有重金属残留，而作为医药中间体时，需严格控制重金属杂质，也会增加合成工艺的开发难度。文献Rudroff,F.etal.，Adv.Synth.Catal.2007,349,1436–1444报道的路线较为简洁，但要用到昂贵的生物酶催化剂，不适合于工业化生产。为了克服已报道路线中存在的问题，本专利技术人设计出新的手性γ-丁内酯合成工艺路线，并通过实验验证了其可行性。新工艺路线具有起始物料易得、反应收率高、操作简便、对映选择性好等优点，具有广泛的工业应用前景。
技术实现思路
本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式I所示4位取代的手性γ-丁内酯类化合物的合成方法。本专利技术的4位取代手性γ-丁内酯类化合物，可以作为活性化合物，亦可以作为重要的药物中间体，如式I所示：其中，*位所示构型为R型、S型；R选自C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链烯烷基、C2-C8直链或支链炔烷基、3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n-基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n=1-6。上述手性γ-丁内酯类化合物的合成工艺如下：其中：*位所示构型为R型、S型；R选自C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链烯烷基、C2-C8直链或支链炔烷基、3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n-基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n=1-6；R1选自苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基、烯丙基、甲基、乙基、异丙基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基。上述4位取代的手性γ-丁内酯类化合物的合成，包括如下具体步骤：（1）中间体化合物III的制备化合物II与亚硝酸钠、溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物III；（2）中间体化合物IV的制备化合物III与还原剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV；（3）中间体化合物V的制备将化合物IV、羟基保护试剂、碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物V；（4）中间体化合物VI的制备将化合物V、丙二酸酯、碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物VI；（5）手性γ-丁内酯I的制备化合物VI与脱羧试剂反应，可得脱羧化合物VII，VII在脱保护基试剂作用下脱掉羟基保护基，可得化合物VIII，VIII在酸或碱的作用下关环，可得到手性γ-丁内酯I；亦可选择合适的酸试剂与VI在溶剂中反应，直接生成手性γ-丁内酯I。在本专利技术所述4位取代的手性γ-丁内酯的合成路线中，步骤（1）所述溴化试剂选自氢溴酸、溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、四丁基三溴化铵，其中优选氢溴酸。在本专利技术所述4位取代的手性γ-丁内酯的合成路线中，步骤（2）所述还原剂选自乙硼烷、硼烷络合物、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂，其中优选硼氢化锂。在本专利技术所述4位取代的手性γ-丁内酯的合成路线中，步骤（5）所述脱羧试剂、脱保护基试剂或关环所用酸选自盐酸、稀硝酸、硫酸、三氟乙酸、冰醋酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、氢氟酸、氢溴酸、四丁基氟化铵。在本专利技术所述手性4位取代的γ-丁内酯的合成路线中，所述碱选自4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、咪唑、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）、六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）。其中步骤（4）所用碱优选氢化钠。在本专利技术所述4位取代的手性γ-丁内酯的合成路线中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式I所示的4位取代的手性γ‑丁内酯的合成方法，其中，*位所示构型为R型、S型；R选自C1‑ C6直链或支链烷基、C2‑ C8直链或支链烯烷基、 C2‑ C8直链或支链炔烷基、3‑8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n‑基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n = 1‑6。

【技术特征摘要】
1.一种下式I所示的4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法，
其中，*位所示构型为R型、S型；
R选自C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链烯烷基、C2-C8直链或支链炔烷基、
3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基、Ar(CH2)n-基团，其中，Ar代表芳基、杂芳基，n=1-6。
2.权利要求1所述的4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）中间体化合物III的制备
化合物II与亚硝酸钠、溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物III；
（2）中间体化合物IV的制备
化合物III与还原剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV；
（3）中间体化合物V的制备
将化合物IV、羟基保护试剂、碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对
映选择性得到化合物V；
（4）中间体化合物VI的制备
将化合物V、丙二酸酯、碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择
性得到化合物VI；
（5）4位取代的手性γ-丁内酯I的制备
化合物VI与脱羧试剂反应，可得脱羧化合物VII，VII在脱保护基试剂作用下脱掉羟基
保护基，可得化合物VIII，VIII在酸或碱的作用下关环，可得到手性γ-丁内酯I；亦可选择
合适的酸试剂与VI在溶剂中反应，直接生成手性γ-丁内酯I。
3.根据权利要求2所述的4位取...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫革新，张辉，周立宏，
申请(专利权)人：成都拿盛科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51