一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：（1）、制备2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；（2）、制备3‑乙氧基‑2‑（2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰）丙烯酸乙酯；（3）、制备3‑环丙氨基‑2‑（2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰）丙烯酸乙酯；（4）、制备1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯。该合成方法，具有反应步骤短、操作简单、污染少、合成收率高、产品质量好等优点，适合工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于化学合成
，具体地说，涉及一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法。
技术介绍
：1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯是合成新型喹诺酮类抗菌药物加雷沙星的关键中间体。加雷沙星由日本富山化学开发，商品名为Geninax，于2007年8月获得日本厚生劳动省的上市许可。加雷沙星是一种6位去氟的新型喹诺酮类药物，比加替沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星作用更强，抗菌谱更广。目前，1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法主要有以下两种：(1)、专利WO2013121439，公开了以3-羟基苯甲酸甲酯为原料，经八步反应合成目标化合物的方法：该合成方法反应步骤较长，所用试剂价格昂贵不易得，因此无法在工业化生产上广泛应用。(2)、专利CN1427815公开了以2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸为原料，经酰氯化、缩合、取代、关环四步反应合成目标化合物的方法该专利虽未给出原料2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法，但其合成可参考合成路线一(专利WO2013121439)，因此认为，该合成路线是对合成路线一的优化升级，缩短了反应步骤，但仍需经七步反应才能从3-羟基苯甲酸甲酯合成目标化合物，同时反应过程需经过酰氯化步骤，所用的酰氯化试剂，如氯化亚砜，三氯化磷等，都会产生大量的废气和废水，污染较大，这些不足，都限制了该路线在工业化上的广泛应用。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种原料易得、反应步骤短、操作简单、污染少、合成收率高、产品质量好的1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法。本专利技术采用的技术方案如下：一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、3-羟基苯乙酮(I)与液溴在有机胺存在下反应，得到2,4-二溴-3-羟基苯乙酮(II)；(2)、步骤(1)所得的2,4-二溴-3-羟基苯乙酮(II)与二氟一氯甲烷在无机碱存在下反应，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮(III)；(3)、步骤(2)所得的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮(III)与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(IV)；(4)、步骤(3)所得的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(IV)与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(V)；(5)、步骤(4)所得的3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(V)与环丙胺反应，得到3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(VI)；(6)、步骤(5)所得的3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(VI)在碱存在下关环，得到1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(VII)。本专利技术采用的合成路线可用如下反应式表示：本专利技术的进一步设置如下：步骤(1)中：化合物(I)存在多个溴代反应位点，为了能以高收率得到高纯度的化合物(II)，必须对溴代反应条件进行严格控制，而溴代试剂的种类与用量是影响溴代反应结果的重要因素。常用的溴代试剂有N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴液等，优选的溴代试剂为液溴，溴代试剂与化合物(I)的物质的量之比为：2.0:1～2.2:1。所述有机胺，选自以下一种或几种：三乙胺、三乙烯基二胺、叔丁胺、二异丙基胺，优选的有机胺为叔丁胺，有机胺与化合物(I)的物质的量之比为：2:1～10:1。反应溶剂对溴代反应能否顺利进行具有至关重要的影响。合适的反应溶剂可以提高溴代反应的选择性，抑制多溴代副反应的发生，提高产物纯度。反应溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等氯代烃类溶剂，异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等酯类溶剂，甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂。溶剂用量为化合物(I)质量的1～10倍。反应温度对溴代反应的选择性也有着显著的影响，过低的反应温度，虽然可以抑制多溴代副反应，提高反应的选择性，但是反应速度较慢，反应时间过长，不利于提高生产效率，过高的反应温度，虽然可以缩短反应时间，但不利于抑制多溴代副反应和溴代反应的选择性，导致产物纯度下降，优选的反应温度为-30～50℃。化合物(II)为新化合物，结构鉴定数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(brs,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),2.50(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ201.11,151.71,142.81,132.50,120.69,114.30,108.70,30.75。步骤(2)中：步骤(2)为典型的威廉逊(williamson)醚化反应，反应需在碱存在下进行，优选的碱为无机碱。所述的无机碱选自以下一种或几种：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾，无机碱与化合物(II)的物质的量之比为：0.5:1～10:1。反应需在适当的溶剂中进行，所用的溶剂选自以下一种或几种：甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，乙酸异丙酯、乙酯叔丁酯等酯类溶剂，异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，以及水。为了增加无机碱在溶剂中的溶解度，加快反应速度，优选的反应溶剂为由有机溶剂与水组成的混合溶剂，该溶剂可以是均相溶剂，也可以是非均相溶剂，有机溶剂与水的质量比为1:10～10:1，溶剂总用量为化合物(II)质量的1～10倍。二氟一氯甲烷又名氟利昂22(Freon-22)，常温下为气体，因此反应宜在具有一定耐压能力的反应釜中进行。二氟一氯甲烷以气体的形式通入反应体系中，使反应体系保持一定的压力，优选的反应压力为0～1.0MPa，二氟一氯甲烷用量以确保化合物(II)充分反应为准，优选的二氟一氯甲烷与化合物(II)的物质的量之比为：1:1～10:1。反应温度对醚化反应具有重要影响。过低的反应温度使得反应速度过慢，反应时间过长，不利于提高生产效率，但是过高的反应温度，会则增加二氟一氯甲烷与无机碱的反应消耗，增加二氟一氯甲烷和无机碱的用量，优选的反应温度为10～60℃。化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、3‑羟基苯乙酮与液溴在有机胺存在下反应，得到2,4‑二溴‑3‑羟基苯乙酮；(2)、步骤(1)所得的2,4‑二溴‑3‑羟基苯乙酮与二氟一氯甲烷在无机碱存在下反应，得到2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯乙酮；(3)、步骤(2)所得的2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；(4)、步骤(3)所得的2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3‑乙氧基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；(5)、步骤(4)所得的3‑乙氧基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯与环丙胺反应，得到3‑环丙氨基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；(6)、步骤(5)所得的3‑环丙氨基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯在碱存在下关环，得到1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、3-羟基苯乙酮与液溴在有机胺存在下反应，得到2,4-二溴-3-羟基苯乙酮；
(2)、步骤(1)所得的2,4-二溴-3-羟基苯乙酮与二氟一氯甲烷在无机碱存在下反应，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮；
(3)、步骤(2)所得的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；
(4)、步骤(3)所得的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；
(5)、步骤(4)所得的3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯与环丙胺反应，得到3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；
(6)、步骤(5)所得的3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯在碱存在下关环，得到1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，液溴与3-羟基苯乙酮的物质的量之比为：2.0:1～2.2:1。
3.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述有机胺，选自以下一种或几种：三乙胺、三乙烯基二胺、叔丁胺、二异丙基胺，优选的有机胺为叔丁胺，有机胺与3-羟基苯乙酮的物质的量之比为：2:1～10:1。
4.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，反应溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯，溶剂用量为3-羟基苯乙酮质量的1～10倍。
5.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，反应温度为-30～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的无机碱选自以下一种或几种：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾，无机碱与2,4-二溴-3-羟基苯乙酮的物质的量之比为：0.5:1～10:1。
7.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所用的溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，其中有机溶剂选自以下一种或几种：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、乙酯叔丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯，有机溶剂与水的质量比为1:10～10:1，溶剂总用量为2,4-二溴-3-羟基苯乙酮质量的1～10倍。
8.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，二氟一氯甲烷与2,4-二溴-3-羟基苯乙酮的物质的量之比为：1:1～10:1。
9.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，反应温度为10～60℃。
10.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，碳酸二乙酯与2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮的物质的量之比为：1:1～30:1。
11.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁其亮，钱捷，施正军，梁武侠，俞伟樑，王超，
申请(专利权)人：浙江中欣氟材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33