新型抗-密蛋白抗体和使用方法技术

本文提供新型抗‑CLDN抗体和抗体药物缀合物(ADC)，包括其衍生物，和使用其治疗增殖性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用的申请本申请要求于2013年11月6日提交的美国临时申请号61/900,916的权益，所述美国临时申请以其整体通过引用并入本文。序列表本申请含有已经由EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且在此以其整体通过引用并入。2014年11月5日创建的所述ASCII副本被命名为sc2701pct_S69697_1040WO_SEQL_110514.txt，并且大小为229,316字节。专利
本申请总体涉及新型抗-CLDN抗体或其免疫反应性片段和包括抗体药物缀合物、包含其的组合物，其用于治疗、诊断或预防癌症和其任何复发或转移。本专利技术的所选实施方案提供此类抗-CLDN抗体或抗体药物缀合物用于治疗癌症的用途，其包括降低致瘤性细胞频率。专利技术背景干细胞和祖细胞的分化和增殖是正常的进行过程，其一致作用以支持器官形成、细胞修复和细胞替代期间的组织生长。紧密调节系统以确保基于生物的需要而仅产生适当的信号。细胞增殖和分化通常仅在对于替换损伤的或正在死亡的细胞或对于生长必要时发生。然而，这些过程的破坏可以通过许多因素触发，所述因素包括，各种信号传导化学物的不足或过多，改变的微环境的存在，遗传突变或其组合。正常细胞增殖和/或分化的破坏可以导致各种病症，包括增殖性疾病，诸如癌症。用于癌症的常规治疗性治疗包括化疗、放疗和免疫治疗。通常这些治疗无效且外科手术切除不可提供可行的临床替代手段。现有护理标准的限制在患者经历第一线治疗且随后复发的那些情况下尤其明显。在此类情况下，难治性肿瘤频繁出现，其通常为侵袭性和不可治愈的。许多实体瘤的总体生存率经多年主要维持不变，这至少部分由于现有防止复发、肿瘤复发和转移的疗法的失败。因此，仍然非常需求针对增殖性病症开发更靶向和有效的疗法。本专利技术解决了该需求。专利技术概述本专利技术广泛涉及结合至密蛋白(CLDN)蛋白家族的至少一个成员的抗体和抗体药物缀合物(ADC)。在所选实施方案中，本专利技术包含结合至表达CLDN家族的至少一种蛋白的癌症干细胞的抗体。在另一个实施方案中，本专利技术的抗体特异性结合至CLND6或特异性结合至CLDN6和CLDN9。在另一个实施方案中，本专利技术的抗体以基本上相同的表观结合亲和力结合至CLDN6和CLDN9。本专利技术的任何抗-CLDN抗体都可以是内化抗体。在一个实施方案中，本专利技术的抗体结合至CLDN家族的至少一个成员且与包含以下的抗体竞争结合：SEQIDNO:21的轻链可变区(VL)和SEQIDNO:23的重链可变区(VH)；或SEQIDNO:25的VL和SEQIDNO:27的VH；或SEQIDNO:29的VL和SEQIDNO:31的VH；或SEQIDNO:33的VL和SEQIDNO:35的VH；或SEQIDNO:37的VL和SEQIDNO:39的VH；或SEQIDNO:41的VL和SEQIDNO:43的VH；或SEQIDNO:45的VL和SEQIDNO:47的VH；或SEQIDNO:49的VL和SEQIDNO:51的VH；或SEQIDNO:53的VL和SEQIDNO:55的VH；或SEQIDNO:57的VL和SEQIDNO:59的VH。在另一个实施方案中，本专利技术的抗体特异性结合至CLND6；或特异性结合至CLDN6和CLDN9且与包含以下的抗体竞争结合：SEQIDNO:21的轻链可变区(VL)和SEQIDNO:23的重链可变区(VH)；或SEQIDNO:25的VL和SEQIDNO:27的VH；或SEQIDNO:29的VL和SEQIDNO:31的VH；或SEQIDNO:33的VL和SEQIDNO:35的VH；或SEQIDNO:37的VL和SEQIDNO:39的VH；或SEQIDNO:41的VL和SEQIDNO:43的VH；或SEQIDNO:45的VL和SEQIDNO:47的VH；或SEQIDNO:49的VL和SEQIDNO:51的VH；或SEQIDNO:53的VL和SEQIDNO:55的VH；或SEQIDNO:57的VL和SEQIDNO:59的VH。本文公开的任何抗-CLDN抗体可以是嵌合的、CDR移植的、人源化的或重组的抗体或其片段。在一个具体实施方案中，本专利技术包含人源化抗体，所述人源化抗体结合至CLDN家族的至少一种蛋白且与包含以下的抗体竞争结合：如SEQIDNO:61中所述的三个可变轻链CDR(CDRL)；和如SEQIDNO:63中所述的三个可变重链CDR(CDRH)；或如SEQIDNO:65中所述的三个CDRL和如SEQIDNO:67中所述的三个CDRH；或SEQIDNO:69中所述的三个CDRL和如SEQIDNO:71中所述的三个CDRH；如SEQIDNO:73中所述的三个CDRL和如SEQIDNO:75中所述的三个CDRH。在一个进一步实施方案中，本专利技术包含人源化抗体，所述人源化抗体结合至CLDN家族的至少一种蛋白且与包含VH和VL的抗体竞争结合，其中VL具有包含SEQIDNO:151的CDRL1、SEQIDNO:152的CDRL2和SEQIDNO:153的CDRL3的三个CDRL；或VL具有包含SEQIDNO:157的CDRL1、SEQIDNO:158的CDRL2和SEQIDNO:159的CDRL3的三个CDRL；或VL具有包含SEQIDNO:163的CDRL1、SEQIDNO:164的CDRL2和SEQIDNO:165的CDRL3的三个CDRL；或VL具有包含SEQIDNO:169的CDRL1、SEQIDNO:170的CDRL2和SEQIDNO:171的CDRL3的三个CDRL。在一个进一步实施方案中，本专利技术包含人源化抗体，所述人源化抗体结合至CLDN家族的至少一种蛋白且与包含VH和VL的抗体竞争结合，其中VH具有包含SEQIDNO:154的CDRH1、SEQIDNO:155的CDRH2和SEQIDNO:156的CDRH3的三个CDR(CDRH)；或VH具有包含SEQIDNO:160的CDRH1、SEQIDNO:161的CDRH2和SEQIDNO:162的CDRH3的三个CDRH；或VH具有包含SEQIDNO:166的CDRH1、SEQIDNO:167的CDRH2和SEQIDNO:168的CDRH3的三个CDRH；或VH具有包含SEQIDNO:172的CDRH1、SEQIDNO:173的CDRH2和SEQIDNO:174的CDRH3的三个CDRH。在一个进一步实施方案中，本专利技术包含人源化抗体，所述人源化抗体结合至CLDN家族的至少一种蛋白且与以下抗体竞争结合：包含VL和VH的抗体，其中VL具有包含SEQI本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗体，所述抗体结合至表达CLDN家族的至少一种蛋白质的癌症干细胞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.06 US 61/900,9161.抗体，所述抗体结合至表达CLDN家族的至少一种蛋白质的癌症干细胞。
2.权利要求1的抗体，其中所述抗体特异性结合至CLND6。
3.权利要求1的抗体，其中所述抗体特异性结合至CLDN6和CLDN9。
4.权利要求3的抗体，其中所述抗体以基本上相同的表观结合亲和力结合至CLDN6和
CLDN9。
5.权利要求1的抗体，其中所述抗体以基本上相同的表观结合亲和力结合至CLDN6和
CLDN9。
6.权利要求1-5的抗体，所述抗体是内化抗体。
7.抗体，所述抗体结合至CLDN家族的至少一个成员且与包含以下的抗体竞争结合：
SEQIDNO:21的轻链可变区(VL)和SEQIDNO:23的重链可变区(VH)；或
SEQIDNO:25的VL和SEQIDNO:27的VH；或
SEQIDNO:29的VL和SEQIDNO:31的VH；或
SEQIDNO:33的VL和SEQIDNO:35的VH；或
SEQIDNO:37的VL和SEQIDNO:39的VH；或
SEQIDNO:41的VL和SEQIDNO:43的VH；或
SEQIDNO:45的VL和SEQIDNO:47的VH；或
SEQIDNO:49的VL和SEQIDNO:51的VH；或
SEQIDNO:53的VL和SEQIDNO:55的VH；或
SEQIDNO:57的VL和SEQIDNO:59的VH。
8.权利要求7的抗体，其中所述抗体特异性结合至CLND6。
9.权利要求7的抗体，其中所述抗体特异性结合至CLDN6和CLDN9。
10.权利要求7的抗体，其中所述抗体是嵌合的、CDR移植的、人源化的或重组的抗体或
其片段。
11.权利要求7的抗体，其中所述抗体是内化抗体。
12.人源化抗体，所述人源化抗体结合至CLDN家族的至少一种蛋白质且与包含以下的
抗体竞争结合：如SEQIDNO:61中所述的三个可变轻链CDR(CDRL)；和如SEQIDNO:63中所
述的三个可变重链CDR(CDRH)；或如SEQIDNO:65中所述的三个CDRL和如SEQIDNO:67中
所述的三个CDRH；或SEQIDNO:69中所述的三个CDRL和如SEQIDNO:71中所述的三个
CDRH；如SEQIDNO:73中所述的三个CDRL和如SEQIDNO:75中所述的三个CDRH。
13.权利要求12的人源化抗体，其包含VH和VL，其中所述VL具有包含SEQIDNO:151的
CDRL1、SEQIDNO:152的CDRL2和SEQIDNO:153的CDRL3的三个CDRL；或所述VL具有包含
SEQIDNO:157的CDRL1、SEQIDNO:158的CDRL2和SEQIDNO:159的CDRL3的三个CDRL；或
所述VL具有包含SEQIDNO:163的CDRL1、SEQIDNO:164的CDRL2和SEQIDNO:165的CDRL3
的三个CDRL；或所述VL具有包含SEQIDNO:169的CDRL1、SEQIDNO:170的CDRL2和SEQID
NO:171的CDRL3的三个CDRL。
14.权利要求12的人源化抗体，其包含VH和VL，其中所述VH具有包含SEQIDNO:154的
CDRH1、SEQIDNO:155的CDRH2和SEQIDNO:156的CDRH3的三个CDR(CDRH)；或所述VH具有
包含SEQIDNO:160的CDRH1、SEQIDNO:161的CDRH2和SEQIDNO:162的CDRH3的三个
CDRH；或所述VH具有包含SEQIDNO:166的CDRH1、SEQIDNO:167的CDRH2和SEQIDNO:168
的CDRH3的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·圣圭达，M·奥热，L·桑德斯，D·刘，O·富尔德，R·A·司徒，P·A·艾斯卡皮，
申请(专利权)人：施特姆森特克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US