一种氟代PTP1B抑制剂及其合成和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型氟代化合物PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂以下述化合物为活性成份，化合物结构式如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药，具体地说是氟代化合物2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚(1)及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。该化合物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
技术介绍
国际糖尿病联盟(IDF)在第六版《糖尿病地图》(2013年12月，澳大利亚墨尔本)公布的最新数据显示，全球目前有约3.82亿糖尿病患者，预计2035年糖尿病患者将增至5.92亿。目前我国是世界上糖尿病患者最多的国家(据估计有9800万患者)，其中90％以上为2型糖尿病(T2DM)。2013年成人糖尿病约消耗5500亿美元，约占成人健康花费的11％，因此，对糖尿病的防治研究已经成为各国医药学界的重要课题。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosinephosphatase1B，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究表明，在胰岛素信号转导过程中，PTP1B将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，或将胰岛素受体底物(IRS)中的蛋白质酪氨酸残基去磷酸化，从而对胰岛素作用受体后信号通路进行负调控。分子生物学实验也证明，敲除PTP1B基因，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患病机率。虽然目前已有在2型糖尿病中改善代谢的胰岛素增敏剂，但PTP1B抑制剂在改善代谢时，没有出现TZD类药物诸如体液潴留、增重、增胖等副作用，因而，PTP1B被认为是治疗2型糖尿病的一个重要靶点。将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中，是药物化学结构改造的重要研究策略之一。氟原子的引入可以改变小分子的药代动力学性质，提高药物的生物利用度；通过影响化合物的构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及选择性；通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等。我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物，并据此合成了具有PTP1B抑制活性的化合物HPN的含氟衍生物—2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚(1)。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新型的PTP1B抑制剂，该化合物通过抑制PTP1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：PTP1B抑制剂，下述为活性成份，化合物的结构式如下：化学名称中文为：2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚(1)；英文名称为：2-(4-bromo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzyl)-6-fluorophenol(1)。所述的化合物的合成步骤为：化合物1的合成路线(a)三氯化铝，二氯甲烷，冰水浴。所述化合物1的具体制备过程如下：在冰水浴下，将摩尔比为1:1～1:2的化合物2和化合物3加入到二氯甲烷中，搅拌下溶解，将与化合物2的摩尔比为1:0.5～1:1的AlCl3分批次加入反应液中，室温下，搅拌1～2h后，将反应液倒入冰水中，加入与冰水等体积乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1～25:1，为洗脱剂，真空浓缩蒸干溶剂得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚。所述PTP1B抑制剂是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。2、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性测定采用分子生物学方法，构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21E.Coli人类PTP1B工程菌，以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质，利用含有磷酸的多肽para-NitrophenylPhosphate(pNPP)被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理，以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况，计算化合物PTP1B酶活力抑制率。本专利技术具有如下优点：所述目标化合物是具有显著PTP1B酶抑制活性的化合物，是胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗新药；本专利技术对其进行了化学全合成，选择便宜易得的起始原料，降低反应成本，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。具体实施方式实施例1“2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚”的化学全合成与结构鉴定在冰水浴(0-4℃)下，将化合物2(71mg,0.5mmol)和化合物3(120mg,0.5mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，搅拌下溶解。将AlCl3(67mg,0.5mmol)分2-8次加入反应液中，室温下，搅拌2h后，将反应液倒入冰水(100mL)中，加入与冰水等体积乙酸乙酯，收集有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1～25:1为洗脱剂，真空浓缩蒸干溶剂得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物1为2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚。该化合物理化性质如下：白色固体，熔点171℃-173℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.92(m,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.66(m,1H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.17(s,2H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),2.21(s,3H,CH3)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ151.80,150.9,144.8,141.4,134.3,129.8,128.0,123.4,122.2,119.9,113.7,113.0,60.6,56.2,31.8,20.7；ESIMS:m/z353[M-H]-HRESIMS:calcforC16H15BrFO3[M-H]-353.0189,found353.0201。实施例2蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性测定将实施例1得到的待测化合物1用DMSO配制成不同浓度的供试品溶液，取2L供试品溶液加入到标准的测活体系(50mMTris-HCl,pH6.5,2mMpNPP,2％DMSO,30nM蛋白酪氨酸磷酸酶1B，化合物1在测活体系中的终浓度为100mol/mL，阴性对照：DMSO，阳性对照：正钒酸钠，反应温度为37℃，动态测定波长为405nm处的光吸收，时间30min本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种PTP1B抑制剂，其特征在于：其以下述化合物为活性成份，化合物结构式如下：化学名称中文为：2‑(4‑溴‑2,3‑二甲氧基‑6‑甲苄基)‑6‑氟苯酚(1)；英文名称为：2‑(4‑bromo‑2,3‑dimethoxy‑6‑methylbenzyl)‑6‑fluorophenol(1)。

【技术特征摘要】
1.一种PTP1B抑制剂，其特征在于：其以下述化合物为活性成份，化合物结构式
如下：
化学名称中文为：2-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲苄基)-6-氟苯酚(1)；英文名称为：
2-(4-bromo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzyl)-6-fluorophenol(1)。
2.一种权利要求1所述PTP1B抑制剂化学合成方法，其特征在于：所述的化合物
的合成步骤为：
化合物1的合成路线
(a)三氯化铝，二氯甲烷，冰水浴。
3.按照权利要求2所述化学合成方法，其特征在于：
所述化合物1的具体制备过程如下：
在冰水浴下，将摩尔比为1:1～1:2的化合物2和化合物3加入到二氯甲烷中，搅拌
下溶解，将与化合物2摩尔比为1:0.5～1:1的AlCl3分批...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，王保程，王立军，江波，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37