一种噻唑啉烯醇酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，属于化合物的合成领域。该方法以青霉素G钾盐为原料，经过以下步骤：①以青霉素G钾盐为原料，通过酯化、氧化，得青霉素亚砜酯；②以青霉素亚砜酯为原料，在溶剂中发生开环重排，得末端为双键的噻唑啉‑氮杂酮衍生物；③以末端为双键的噻唑啉‑氮杂酮衍生物为原料，经氧化，得噻唑啉烯醇酯；本发明专利技术操作简单，成本低，产品质量好，收率高，总收率达82％，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物制备方法领域，具体涉及一种噻唑啉烯醇酯的制备方法。
技术介绍
头孢菌素7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸是制备抗生素头孢克洛的关键母核，而噻唑啉烯醇酯是制备头孢菌素7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的关键中间体，同时也是制备新一代头孢的关键中间体。在申请公布号为CN102220403B、CN103387584A、CN103694257A的专利中所述的工艺路线中，所用的起始原料为噻唑啉烯醇酯，或起始原料的合成为噻唑啉烯醇酯。到目前为止，噻唑啉烯醇酯的合成路线只有盐野义公司公布了一条合成路线，但工艺中要用到臭氧，需在超低温反应，能耗高，而且易形成多聚臭氧化物，有导致爆炸的危险，对设备要求要，条件苛刻，收率偏低，只有76.1％。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种操作简单、产品收率高、成本低、适合工业化生产的、更环保的、可持续发展的制备方法。本专利技术采用如下技术方案：一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：①以青霉素G钾盐为原料，通过酯化、氧化得青霉素亚砜酯：②以青霉素亚砜酯为原料，经开环重排，得末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物：③以末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物为原料，经氧化，得噻唑啉烯醇酯：进一步的，步骤①在酯化反应中所选用的试剂为对甲氧基苄基氯、对硝基苄基溴、二苯甲醇；首选对甲氧基苄基氯、二苯甲醇；优选为对甲氧基苄基氯。进一步的，在步骤①中青霉素G钾盐与对甲氧基苄基氯的摩尔比为1：1～1.4，优选为1：1.2。进一步的，在步骤①酯化反应中所用的溶剂由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷按体积比1：2～5，优选为1：3.5组成的混合溶剂。进一步的，在步骤①中所选用的催化剂为四丁基溴化铵，其用量为青霉素G钾盐质量的0.02～0.06倍，优选为0.03倍。进一步的，在步骤①的氧化反应中，青霉素G钾盐与35％双氧水的摩尔比为1：1～1.3，优选为1：1.15进一步的，在步骤②中，反应中所选用的溶剂为苯、甲苯、四氯化碳，优选为甲苯。进一步的，在步骤②中，开环重排试剂选用亚磷酸三甲酯。进一步的，在步骤③中，反应中所选用的溶剂由水与丙酮组成，水与丙酮的体积比为1：1～5，优选为1：2。进一步的，在步骤③中，反应温度为0～30℃，优选为20～25℃。进一步的，在步骤③中，反应所用的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钠与四氧化锇的混合物，首选氧化剂为四氧化锇与高碘酸钠按摩尔比为1：50～100组成的混合物，优选为1：80组成的混合物，噻唑啉-氮杂酮衍生物与所述高碘酸钠的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.2。本专利技术的有益效果是：本专利技术的合成方法以青霉素G钾盐为原料，经过以下步骤：酯化、氧化、开环重排、氧化，得噻唑啉烯醇酯。本专利技术操作简单，成本低，工艺更环保，可持续发展的适合工业化生产的制备方法，产品质量好，收率高，总收率达82％。具体实施方案下面通过实施例对本
技术实现思路
进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本专利技术保护范围构成限制。实施例1一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：①青霉素亚砜酯的制备：在反应器中加入青霉素G钾盐18.6g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)28mL、二氯甲烷100mL，对甲氧基苄基氯9.4g，四丁基溴化铵0.56g，加热回流6小时，TLC监测，降温到0℃，氮气保护下，再加入二氯甲烷200mL，然后滴加35％的双氧水7.6g，滴加完毕后，搅拌30分钟，再加入马来酸酐1.6g，TLC监测，反应完毕，控制温度10℃以下，滴加7％亚硫酸钠溶液，用淀粉-碘化钾试纸测试料液不变色为滴加终点，滴加完毕后，搅拌15分钟，静置分层，有机相用5％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体青霉素亚砜酯，约22.9g，收率为97.4％，含量99.3％。②末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物的制备：在反应器中加入青霉素亚砜酯23.5g，甲苯160mL，亚磷酸三甲酯6.9g，升温回流，TLC监测，反应完毕，用l0％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体19.8g，收率90.8％，含量99.2％。③噻唑啉烯醇酯的制备：在反应器中，加入末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物21.8g，丙酮218mL，水109mL，于20～25℃充分搅拌，加入高碘酸钠12.9g，搅拌5分钟，然后加入四氧化锇0.19g，继续反应2.5小时，再加入高碘酸钠1g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，减压浓缩丙酮，加入水110mL，充分搅拌后，抽滤，滤饼用水50mL分两次洗涤，固体用甲醇重结晶，过滤，烘干，得白色固体20.3g，收率92.7％，经液相色谱检测，含量99.2％。实施例2一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：①青霉素亚砜酯的制备：在反应器中加入青霉素G钾盐18.6g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)28mL、二氯甲烷100mL，对甲氧基苄基氯9.4g，四丁基溴化铵0.56g，加热回流6小时，TLC监测，降温到0℃，氮气保护下，再加入二氯甲烷200mL，然后滴加35％的双氧水7.6g，滴加完毕后，搅拌30分钟，再加入马来酸酐1.6g，TLC监测，反应完毕，控制温度10℃以下，滴加7％亚硫酸钠溶液，用淀粉-碘化钾试纸测试料液不变色为滴加终点，滴加完毕后，搅拌15分钟，静置分层，有机相用5％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体青霉素亚砜酯22.9g，收率为97.4％，含量99.3％。②末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物的制备：在反应器中加入青霉素亚砜酯23.5g，甲苯160mL，亚磷酸三甲酯6.9g，升温回流，TLC监测，反应完毕，用l0％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体19.8g，收率90.8％，含量99.2％。③噻唑啉烯醇酯的制备：在反应器中，加入末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物21.8g，丙酮218mL，水109mL，于20～25℃充分搅拌，然后加入高碘酸钠12.9g，搅拌5分钟，然后加入四氧化锇0.19g，继续反应2.5小时，再加入高碘酸钠1g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，减压浓缩丙酮，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：①以青霉素G钾盐为原料，通过酯化、氧化，得青霉素亚砜酯：②以青霉素亚砜酯为原料，在溶剂中发生开环重排，得末端为双键的噻唑啉‑氮杂酮衍生物：③以末端为双键的噻唑啉‑氮杂酮衍生物为原料，经氧化，得噻唑啉烯醇酯：

【技术特征摘要】
2015.10.10 CN 20151065483911.一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
①以青霉素G钾盐为原料，通过酯化、氧化，得青霉素亚砜酯：
②以青霉素亚砜酯为原料，在溶剂中发生开环重排，得末端为双键的噻唑啉-氮
杂酮衍生物：
③以末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物为原料，经氧化，得噻唑啉烯醇酯：
2.根据权利要求1所述的一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，其特征在于：步骤①
在酯化反应中所选用的试剂为对甲氧基苄基氯、对硝基苄基溴、二苯甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，其特征在于：步骤①
在酯化反应中青霉素G钾盐与对甲氧基苄基氯的摩尔比为1：1～1.4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，其特征在于：
步骤①在酯化反应中反应所用的溶剂由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷
按体积比为1：2～5组成的混合溶剂。
5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文秀，吴金跃，
申请(专利权)人：浙江沙星医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33