萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物技术

本发明专利技术提供化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐1.5个结晶水合物的多晶型α，其具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，适于制药用途。

【技术实现步骤摘要】
萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及萘普替尼对甲苯磺酸盐结晶水合物的新晶型。
技术介绍
式(1)的化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物适用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，例如癌症。该化合物是酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体的抑制剂并可用来治疗或预防与酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体有关的疾病，如癌症，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑瘤或颈部癌症。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物的一种新晶型，其结晶的特征通过熔点、X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、红外光谱(IR)、元素分析进行了表征，该晶型具备制备固体药物制剂所需要的性能。本专利技术的第二个目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物新晶型的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供含有所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物新晶型的药物组合物。本专利技术人在制备所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物的过程中，通过重结晶的方法对该物质粗品进行结晶，获得1.5个结晶水的新晶型，即α晶型。通过对该结晶进行熔点测量、X-射线粉末衍射、DSC、TG、IR、元素分析等检测和分析，确证获得的结晶是一种新型的结晶，称为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐1.5个结晶水的α晶型。根据本专利技术的一方面，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐1.5个结晶水合物的α晶型，当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射时，所述的α晶型包括在位于2θ为5.0±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2(°)的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/I0)均大于或等于20％。更进一步地，所述结晶在X-射线粉末衍射中还可以进一步包含位于2θ为12.1±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、25.4±0.2、26.0±0.2和26.3±0.2(°)的特征衍射峰，这些峰的相对强度均大于或等于7％(见图1)。其中“±0.2”为允许的测量误差范围。本专利技术的α晶型可以通过X-射线粉末衍射图谱进行表征。其特征在于其X射线粉末衍射图谱具有上述2θ°表示的特征峰，其相对强度接近下列数值：此处的术语“接近”是指相对强度测量值的不确定性。本领域技术人员理解相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度值可以例如在±25％范围内改变或优选在±10％范围内改变。上述α晶型具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。本专利技术采用差示扫描量热(DSC)技术对N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐1.5个结晶水合物的α晶型进行表征(见图2)，其中具有差示扫描量热的吸热最大值在133℃。该吸热过程在DSC谱图上表现为一吸热峰；本专利技术采用热重分析技术对N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐1.5个结晶水合物的α晶型进行表征(见图3)，其中其特征在于热重谱图(TG)显示在169℃失重2.5％，说明该温度下有结晶水失去。本专利技术的1.5个结晶水合物的α晶型的红外图谱如图4所示，其中在3419、3284、3052、2930、2732、2589、1695、1640、1575、1543、1524、1498、1452、1400、1368、1328、1266、1238、1218、1185、1160、1121、1033、1008、814、684、568、500cm-1有较强吸收峰。本专利技术的α晶型的元素分析数据与理论值吻合(相差±0.3％以内)，进一步确证该化合物含有1.5个结晶水(见下表)。根据本专利技术的另一方面，制备上述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐1.5个结晶水合物的α晶型的方法包括：将N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐粗品，加入到C1-C4烷基醇和水的混合溶剂中或加入到C3-C4烷基酮和水的混合溶剂中，加热回流至溶解；溶液澄清后开始降温，至析出固体，过滤收集固体，将收集的固体减压干燥即得α晶型。所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，优选为乙醇；醇与水的体积比(V/V)11:1～20:1；所述的酮选自丙酮、甲基乙基酮和正丁酮等，优选为丙酮，酮与水的体积比(V/V)为11:1～20:1；所述的粗品与溶剂的配比为重量体积比(W/V)为1(g)：5～30(ml)，优选为1:12(g/ml)。将溶液优选加热到50～80℃，更优选醇和水混合溶剂加热至70℃，酮和水混合溶剂加热至60℃。根据此实施方案，析固进行2～8小时，更优选为4小时。析固温度为0～40℃，优选5～15℃。析固完全后过滤，烘干温度为30～60℃，优选为45℃。根据本专利技术的又一方面，提供含有本专利技术N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐1.5个结晶水合物的α晶型的药物组合物。该组合物含有所述新晶型化合物和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。上述药物组合物可进一步按照常规制剂方法配制成可供给药的形式，包括经口或胃肠外给药形式。在可供给药的形式中，应包含治疗有效量的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐的α晶型。所谓“治疗有效量“是指在该剂量下，本专利技术的化合物能够改善或减轻疾病症状，或能够抑制或阻断疾病的发展。根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献，本领域技术人员可以很容易地选择各种载体和/或赋形剂并确定其用量。本专利技术N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐α晶型的应用范围与萘普替尼对甲苯磺酸盐一致，用于治疗过度增殖性疾病，优选所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)化合物N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑[3‑(乙氧基)‑6‑喹唑啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的α晶型，所述α晶型为含1.5个结晶水的N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑[3‑(乙氧基)‑6‑喹唑啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺对甲苯磺酸盐水合物，其具有2θ°为5.0±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、25.4±0.2、26.0±0.2和26.3±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱

【技术特征摘要】
1.式(1)化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的α晶型，所述α晶型为含1.5个结晶水的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐水合物，其具有2θ°为5.0±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、25.4±0.2、26.0±0.2和26.3±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱2.根据权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的α晶型，其特征在于，所述的2θ°的相对强度I/I0约为下列数值：3.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的α晶型，其特征在于，所述α晶型的DSC扫描的最大吸热转变约在133℃。4.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的α晶型，其特征在于热重谱图显示在169℃失重2.5％。5.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的α晶型，其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3419、3284、3052、2930、2732、2589、1695、...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐田，金锋，王彦青，吴婧，刘小柔，杨经安，冯汉林，于琳，
申请(专利权)人：深圳海王药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44