抗PDL1抗体配制剂制造技术

本发明专利技术提供包含抗PDL1抗体的稳定的含水药物配制剂。本发明专利技术还提供用于制备此类配制剂的方法和使用此类配制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉援引本申请要求2013年9月27日提交的流水号61/883,953的美国临时申请的优先权，通过援引将其完整收入本文。ASCII文本文件的序列表的提交通过援引将ASCII文本文件上的下述提交的内容完整收入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：146392022040SEQLIST.TXT，记录日期：2014年9月26日，大小：24KB)。专利
本专利技术涉及包含抗PDL1抗体的稳定的含水药物配制剂。专利技术背景对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛公认的模型。Lafferty等，Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci.53：27-42(1975)。此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受性。Bretscher等，Science169：1042-1049(1970)；Bretscher，P.A.，P.N.A.S.USA96：185-190(1999)；Jenkins等，J.Exp.Med.165：302-319(1987)。在主要组织相容性复合物(MHC)的背景中呈递的外来抗原肽的识别后，第一信号或抗原特异性信号经由T细胞受体(TCR)转导。第二或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子投递至T细胞，并且诱导T细胞以促进克隆扩充，细胞因子分泌和效应器功能。Lenschow等，Ann.Rev.Immunol.14：233(1996)。在共刺激缺失下，T细胞能变得对抗原刺激不应，不发起有效的免疫应答，并且进一步可以导致对外来抗原的耐受性或耗竭。在两信号模型中，T细胞接受正和负第二共刺激信号两者。此类正和负信号的调节对于在维持免疫耐受性和防止自身免疫的同时使宿主的保护性免疫应答最大化是至关重要的。负第二信号对于诱导T细胞耐受性似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。虽然简单的两信号模型仍然为幼稚淋巴细胞提供有效解释，但是宿主的免疫应答是一个动态过程，并且也可以对抗原暴露的T细胞提供共刺激信号。共刺激的机制是治疗学方面感兴趣的，因为已经显示了共刺激信号的操作提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现了T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体(编程性死亡1多肽(PD-1))的诱导且持续的表达并行发生。因此，PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-L1)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗性靶向是强烈感兴趣的领域。PD-L1在许多癌症中过表达，并且常常与较差的预后有关(OkazakiT等，Intern.Immun.2007，19(7)：813；ThompsonRH等，CancerRes2006，66(7)：3381)。有趣的是，与正常组织中的T淋巴细胞和外周血T淋巴细胞形成对比，大多数肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1，这指示肿瘤反应性T细胞上PD-1的上调能促成受损的抗肿瘤免疫应答(Blood2009114(8)：1537)。这可能是由于利用由与表达PD-1的T细胞相互作用的表达PD-L1的肿瘤细胞介导的PD-L1信号传导以导致T细胞活化的减弱及逃避免疫监视(Sharpe等，NatRev2002；KeirME等，2008Annu.Rev.Immunol.26：677)。因此，对PD-L1/PD-1相互作用的抑制可以增强CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤。靶向PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-L1)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗剂是强烈感兴趣的领域。已经提出抑制PD-1信号传导作为增强T细胞免疫以治疗癌症(例如肿瘤免疫)和感染(包括急性和慢性(例如持久的)感染二者)的手段。然而，既然针对此途径中的靶物的最佳治疗剂仍然有待商品化，那么存在重大的未满足的医疗需求。通过援引将本文中引用的所有参考文献(包括专利申请，专利公开文本，和UniProtKB/Swiss-Prot登录号)完整收入本文，就像具体和个别指出通过援引收录每一篇单独的参考文献一样。专利技术概述本文中提供的是包含抗体的稳定的含水药物配制剂。该配制剂包含抗体(例如抗PDL1抗体)，缓冲剂，蔗糖，和表面活性剂，其中该配制剂具有约5.0至约7.0的pH。一方面，本文中提供的是一种稳定的含水药物配制剂，该配制剂包含浓度为约40mg/ml至约125mg/ml的抗PDL1单克隆抗体，浓度为约15mM至约25mM的组氨酸乙酸酯或乙酸钠，浓度为约60mM至约240mM的蔗糖，浓度为约0.005％(w/v)至约0.06％(w/v)的聚山梨酯，且pH为约5.0至约6.3。在一些实施方案中，该配制剂中的该单克隆抗体为约40mg/ml至约80mg/ml。在一些实施方案中，该配制剂中的该单克隆抗体为约54mg/ml至约66mg/ml。在一些实施方案中，该配制剂中的该单克隆抗体为约60mg/ml。在一些实施方案中，该配制剂中的该单克隆抗体为约60mg/ml至约125mg/ml。在一些实施方案中，该配制剂中的该单克隆抗体为约125mg/ml。在一些实施方案中，该配制剂中的所述组氨酸乙酸酯或乙酸钠的浓度为约17mM至约22mM。在一些实施方案中，该配制剂中的所述组氨酸乙酸酯或乙酸钠的浓度为约20mM。在一些实施方案中，该配制剂中的所述蔗糖为约60mM至约180mM。在一些实施方案中，该配制剂中的所述蔗糖为约120mM。在一些实施方案中，该配制剂中的所述蔗糖为约240mM。在一些实施方案中，该配制剂具有约5.5至约6.1的pH。在一些实施方案中，该配制剂具有约5.5或约5.8的pH。在一些实施方案中，该配制剂中的所述聚山梨酯为聚山梨酯20。在一些实施方案中，该配制剂中的所述聚山梨酯(例如聚山梨酯20)为约0.02％至约0.04％。在一些实施方案中，该配制剂中的所述单克隆抗体为约60mg/ml，该配制剂中的蔗糖为约120mM，且pH为约5.8。在一些实施方案中，该配制剂中的所述单克隆抗体为约125mg/ml，该配制剂中的蔗糖为约240mM，且pH为约5.5。在一些实施方案中，该配制剂包含量为约60mg/mL的单克隆抗体(例如本文所述抗PDL1抗体)，浓度为约20mM的组氨酸乙酸酯，浓度为约120mM的蔗糖，和为聚山梨酯20，浓度为0.04％(w/v)的聚山梨酯，且该配制剂具有约5.8的pH。在一些实施方案中，该配制剂包含量为约125mg/mL的单克隆抗体，浓度为约20mM...

【技术保护点】
一种稳定的含水药物配制剂，该配制剂包含浓度为约40mg/ml至约125mg/ml的抗PDL1单克隆抗体，浓度为约15mM至约25mM的组氨酸乙酸酯或乙酸钠，浓度为约60mM至约240mM的蔗糖，浓度为约0.005％(w/v)至约0.06％(w/v)的聚山梨酯，且pH为约5.0至约6.3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.27 US 61/883,9531.一种稳定的含水药物配制剂，该配制剂包含浓度为约40mg/ml至约125mg/ml的抗
PDL1单克隆抗体，浓度为约15mM至约25mM的组氨酸乙酸酯或乙酸钠，浓度为约60mM至约
240mM的蔗糖，浓度为约0.005％(w/v)至约0.06％(w/v)的聚山梨酯，且pH为约5.0至约6.3。
2.权利要求1的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约40mg/ml至约80mg/ml。
3.权利要求1的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约54mg/ml至约66mg/ml。
4.权利要求1的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约60mg/ml。
5.权利要求1的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约60mg/ml至约125mg/
ml。
6.权利要求1的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约125mg/ml。
7.权利要求1-6任一项的配制剂，其中所述组氨酸乙酸酯或乙酸钠的浓度为约17mM至
约22mM。
8.权利要求1-6任一项的配制剂，其中所述组氨酸乙酸酯或乙酸钠的浓度为约20mM。
9.权利要求1-8任一项的配制剂，其中该配制剂中的所述蔗糖为约60mM至约180mM。
10.权利要求1-8任一项的配制剂，其中该配制剂中的所述蔗糖为约120mM。
11.权利要求1-10任一项的配制剂，其中该配制剂具有约5.5至约6.1的pH。
12.权利要求1-10任一项的配制剂，其中该配制剂具有约5.5或约5.8的pH。
13.权利要求1-12任一项的配制剂，其中该配制剂中的所述聚山梨酯为聚山梨酯20。
14.权利要求1-13任一项的配制剂，其中该配制剂中的所述聚山梨酯为约0.02％至约
0.04％。
15.权利要求1-5和7-14任一项的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约
60mg/ml，该配制剂中的蔗糖为约120mM，且pH为约5.8。
16.权利要求1，6-8，和11-14任一项的配制剂，其中该配制剂中的所述单克隆抗体为约
125mg/ml，该配制剂中的蔗糖为约240mM，且pH为约5.5。
17.权利要求1-16任一项的配制剂，其中所述单克隆抗体未进行在先冻干。
18.权利要求1-17任一项的配制剂，其中所述单克隆抗体为全长抗体。
19.权利要求1-18任一项的配制剂，其中所述单克隆抗体为IgG1，IgG2，IgG3或IgG4抗
体。
20.权利要求1-19任一项的配制剂，其中所述单克隆抗体为人源化抗体。
21.权利要求1-20任一项的配制剂，其中所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片
段。
22.权利要求21的配制剂，其中该抗体片段为Fab或F(ab′)2片段。
23.权利要求1-22任一项的配制剂，其中所述单克隆抗体包含
(a)包含下述各项的轻链可变区：
(1)包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQIDNO：1)的HVR-L1；
(2)包含氨基酸序...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·杨，S·艾拉瓦塔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH