杂环化合物及其用途制造技术

本文描述了调节激酶活性(包括PI3激酶活性)的化合物和药物组合物，以及治疗与激酶活性(包括PI3激酶活性)相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物及其用途本申请要求于2013年10月4日提交的第61/887,259号、于2013年10月9日提交的第61/888,958号和于2014年2月10日提交的第61/938,026号美国临时申请的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。专利技术背景细胞的活性可以通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。刺激或抑制信号传送到细胞内和在细胞内引起细胞内应答所借助的过程称为信号转导。在过去的数十年中，已阐明信号转导事件的级联，并发现其在多种生物反应中发挥核心作用。已发现在信号转导通路的各种组分的缺陷是导致大量疾病的原因，所述疾病包括许多形式的癌症、炎性障碍、代谢性障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人.CurrentMedicinalChemistry(2007)14:2214-2234)。激酶代表一类重要的信号分子。激酶可以一般地分为蛋白激酶和脂激酶，以及某些显示双重特异性的激酶。蛋白激酶是使其他蛋白和/或自身磷酸化(即，自磷酸化)的酶。蛋白激酶可以根据其底物利用一般地分为三大组：主要使底物(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)的酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸激酶、主要使底物的丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的丝氨酸和/或苏氨酸激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和使底物的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的双重特异性激酶。脂激酶是催化脂质的磷酸化的酶。这些酶和所产生的磷酸化的脂质和脂质衍生的生物活性的有机分子在许多不同的生理过程，包括细胞增殖、迁移、粘附和分化中起着重要作用。某些脂激酶是膜相关的，他们催化细胞膜中含有的或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。这样的酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如，PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号还是人类许多其他疾病中的关键因素。PI3K信号涉及许多疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症相关的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇的3’-OH基团的细胞内脂激酶的一个独特和保守的家族的成员。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ或p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以生成PIP3，所述PIP3接合下游效应物如在Akt/PDK1通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些。II类和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P2的合成在细胞内运输中起到关键作用。PI3K是控制细胞生长(mTORC1)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。I类PI3K的δ亚型特别地涉及许多疾病和生物过程。PI3K-δ主要在造血细胞中表达，所述造血细胞包括白细胞，如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。PI3K-δ整体地涉及哺乳动物免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性。由于其在免疫系统功能中的重要角色，PI3K-δ还涉及许多与不希望的免疫应答相关的疾病，如过敏性反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸疾病)。涉及免疫系统功能的其他I类PI3K包括PI3K-γ，其在白细胞信号转导中起到重要作用，并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(如狼疮)。例如，PI3K-γ和PI3K-δ在白细胞中高度表达并与适应性和固有免疫相关；因此，这些PI3K亚型可以是炎性障碍和恶性血液病中的重要介体。I类PI3K的γ亚型由催化亚单位p110γ组成，该催化亚单位p110γ与p101调节亚单位相关。PI3K-γ通过与异源三聚体G蛋白的β/γ亚单位缔合由G蛋白偶联受体(GPCR)调节。PI3K-γ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且参与炎症和肥大细胞功能。其中，PI3K-γ的抑制剂用于治疗多种炎性疾病、过敏和心血管疾病。与PI3K-δ不同，I类PI3K的β亚型似乎是广泛表达的。PI3K-β主要涉及各种类型的癌症，包括PTEN阴性癌症(Edgar等人.CancerResearch(2010)70(3):1164-1172)和HER2-过表达癌症(如乳腺癌和卵巢癌)。专利技术概述本文描述了能够选择性抑制I类PI3K的一种或多种亚型而基本上不影响同一种类的其余亚型的活性的化合物。例如，在一些实施方式中，公开了能够选择性抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ而基本上不影响PI3K-α和/或PI3K-β的活性的抑制剂的非限定性实例。在一个实施方式中，本文提供的抑制剂可以有效地改善与PI3K-δ/和/或PI3K-γ活性相关的疾病病症。在一个实施方式中，所述化合物能够选择性抑制PI3K-γ胜过抑制PI3K-δ。在一个方面中，本文提供了式(I”)或式(A”)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中R3a、z、R1c、R2c、R1、X、B和Wd在本文中定义。在一个方面中，本文提供了式(I’)或(A’)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中R1、X、B和Wd在本文中定义。在一个方面中，本文提供了式(I)或(A)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中R1、X、B和Wd在本文中定义。在一个实施方式中，式(I”)、(I’)、(I)、(A”)、(A’)或(A)的化合物主要为(S)-立体化学构型。在一个实施方式中，式(I”)、(I’)、(I)、(A”)、(A’)或(A)的化合物为S对映异构体，其对映体过量选自大于约25％、大于约55％、大于约80％、大于约90％和大于约95％。在一个实施方式中，化合物存在于药物组合物中，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，本文公开的化合物选择性调节PI3K-γ亚型。在某些实施方式中，化合物选择性抑制γ亚型胜过抑制α或β亚型。通过非限定性实例的方式，选择性之比可以大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍，其中选择性尤其可以通过IC50之比测量。在一个实施方式中，PI3K-γ亚型胜过PI3Kα或β亚型的选择性可以通过针对PI3Kα或β亚型的IC50值与针对PI3Kγ亚型的IC50值之比来测量。在某些实施方式中，本文公开的化合物选择性地调节PI3Kγ亚型胜过调节δ亚型。通过非限定性实例，选择性之比可以大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约8本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I”)或式(A”)的化合物：其中：R1为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR2、–COOR3或–CONR4R5；Z为0、1、2或3；每个R3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR2、–COOR3、–CONR4R5或–Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R1c为氢、烷基、烯基或炔基；R2c为氢、烷基、烯基或炔基；Wd为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和X为CR1a或N；其中R1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；其中每个烷基、烯基或炔基任选地被以下一个或多个取代：卤素、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧代基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且Wd为时，则R1不为氢、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n为1或2；R1x为甲基、C2亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧代基和氰基的基团取代；其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且Wd为时，则R1不为苯基；或其药学上可接受的形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.04 US 61/887,259;2013.10.09 US 61/888,958;1.式(I)或式(A)的化合物：其中：R1为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或–COR2；B为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R2为氢；Wd为其中X1、X2和X3各自独立地为C、CR13或N；且R10、R11、R12和R13各自独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；和X为CR1a或N；其中R1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；其中每个烷基、烯基或炔基任选地被以下一个或多个取代：卤素、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧代基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中每个烷基独立地为C1-C10烷基；每个烯基独立地为C2-C10烯基；每个炔基独立地为C2-C10炔基；每个烷氧基独立地为C1-C10烷氧基；每个环烷基独立地为C3-C10环烷基；每个芳基独立地为C6-C14芳基；每个杂环烷基独立地为3至10元杂环烷基，其具有一至四个独立选自氮、氧和硫的环杂原子；每个杂芳基独立地为5至10元杂芳基，其具有一至四个独立选自氮、氧和硫的环杂原子；其中在式(I)中，当X为CH、B为未取代的苯基且Wd为则R1不为氢、甲基、(CH2)NH2或(CH2)2NH2；其中在式(A)中，当X为CH、B为未取代的苯基且Wd为则R1不为苯基；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。3.权利要求2的化合物，其中R1为支链烷基、6-元芳基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元环烷基或5-至6-元杂环烷基、或环丙基,其中RA为OH、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；x为1、2、3、4、5或6；和R7、R8和R9各自独立地为氢、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。4.权利要求2的化合物，其中R1为：甲基、5.权利要求2的化合物，其中R1为5-至10-元杂芳基。6.权利要求5的化合物，其中R1为6-元杂芳基。7.权利要求6的化合物，其中R1为吡啶基或嘧啶基。8.权利要求5的化合物，其中R1为5-元杂芳基。9.权利要求8的化合物，其中R1为噻唑基、吡唑基或咪唑基。10.权利要求5的化合物，其中该杂芳基被一个或多个烷基取代。11.权利要求2的化合物，其中B为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。12.权利要求11的化合物，其中B为芳基或3-至6-元环烷基。13.权利要求12的化合物，其中B为被0、1、2或3个出现的RZ取代的苯基，其中每个RZ独立地为卤素或烷基。14.权利要求13的化合物，其中B为未取代的苯基。15.权利要求12的化合物，其中B为16.权利要求2的化合物，其中Wd为17.权利要求2的化合物，其中Wd为其中X1和X2之一为C且另一个为N。18.权利要求2的化合物，其中Wd为其中X3为N或CR13。19.权利要求2的化合物，其中Wd为其中X1和X2之一为N且另一个为CR13。20.权利要求2的化合物，其中X为CH。21.权利要求2的化合物，其中X为N。22.权利要求2的化合物，其中所述化合物为式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII的化合物：或其药学上可接受的盐。23.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐。24.权利要求23的化合物，其中R1为烷基或杂芳基。25.权利要求24的化合物，其中R1为杂芳基。26.权利要求24的化合物，其中R1为烷基。27.权利要求23的化合物，其中B为苯基。28.权利要求23的化合物，其中X为CH。29.权利要求23的化合物，其中X为N。30.权利要求23的化合物，其中Wd为31.化合物，其为或其药学上可接受的盐。32.化合物，其为：或其药学上可接受的盐。33.化合物，其为：或其药学上可接受的盐。34.化合物，其为：35.化合物，其为：或其药学上可接受的盐。36.化合物，其为：或其药学上可接受的盐。37.一种药物组合物，其包含权利要求1–36任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。38.一种药物组合物，其包含权利要求33的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。39.权利要求1-36中任一项的化合物或权利要求37或38的组合物在制备用于抑制PI3激酶的药物中的用途。40.权利要求39的用途，其中所述PI3激酶存在于细胞中。41.权利要求39或40的用途，其中所述抑制发生在患有PI3K介导的障碍的个体中。42.权利要求1–36中任一项的化合物或权利要求37或38的组合物在制备用于治疗或预防个体中的PI3K介导的障碍的药物中的用途。43.权利要求42的用途，其中所述PI3K介导的障碍为PI3K-γ介导的障碍。44.权利要求42的用途，其中所述PI3K介导的障碍为癌症、骨障碍、呼吸疾病、炎性疾病或自身免疫疾病。45.权利要求44的用途，其中所述PI3K介导的障碍为癌症。46.权利要求45的用途，其中所述癌症为血液学癌症。47.权利要求46的用途，其中所述血液学癌症为白血病或淋巴瘤。48.权利要求46的用途，其中所述血液学癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、急性髓性白血病(AML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、肥大细胞增多症、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生障碍(MPD)。49.权利要求45的用途，其中所述癌症为实体瘤。50.权利要求45的用途，其中所述癌症选自如下一种或多种：脑癌、皮肤癌、头颈癌、神经内分泌癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、肝癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌和病毒引起的...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔弗雷多·C·卡斯特罗，凯瑟琳·A·埃文斯，S·加纳达南奈尔，A·莱斯卡博，刘涛，马丁·R·特伦布莱，
申请(专利权)人：无限药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US