替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯及其在药学中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类式I所示的替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯类化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，以及该类化合物在药学中的应用。

【技术实现步骤摘要】
替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯及其在药学中的应用
本专利技术涉及替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯类化合物及其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，以及该化合物在药学中的应用。
技术介绍
硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是由Romark实验室开发的一种噻唑苯甲酰胺类化合物，有多样性的生物学活性。其化学名为“2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺”，化学式为C12H9N3O5S，熔点为202℃，是一种淡黄色粉末，不溶于水，微溶于乙醇，能溶于四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂。研究表明硝唑尼特其在人体可以有效对抗多种原虫、蠕虫类寄生虫，具体包括：肠兰伯式鞭毛虫、阿米巴虫、隐孢子虫、环孢子虫、毛滴虫、肠脑炎微孢子虫、贝氏等孢子球虫、人芽囊原虫、结肠小袋虫、人体蛔虫、毕氏肠微孢子虫、绦虫(包括牛肉绦虫、短膜壳绦虫)、微小膜壳绦虫、贾第虫、利什曼原虫、肝片吸虫等。硝唑尼特对乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感(包括犬流感)、以及轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎等病毒感染性疾病有很好的治疗效果。硝唑尼特还可以对抗难辨梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile，CD)、结核杆菌(包括耐药结核菌)和幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染，对细菌生物膜的形成也有很好的抑制作用。硝唑尼特是一种前药，给药后在体内很快水解为其活性代谢产物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)。对人体进行药物代谢动力学研究显示，经口服给药后硝唑尼特可以从胃肠道吸收，大约1/3的口服剂量从尿液排泄，2/3的口服剂量从粪便中排泄。在血液中，硝唑尼特快速地被血浆酯酶代谢(在37℃下半衰期约6分钟)，水解脱去乙酰基成为其活性代谢产物替唑尼特，因而在血浆、尿液、胆汁和粪便中检测不到硝唑尼特的存在。替唑尼特在体内可继续被葡萄糖醛酸化为没有药物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特。替唑尼特存在于血浆、尿液、胆汁和粪便中,葡萄糖醛酸化替唑尼特(TizoxanideGlcuronide)也存在于血浆、尿液和胆汁中。硝唑尼特具有生物活性多样，安全性好等良好的药物性质，但也存在一些明显的不足。不足之处主要存在于以下两个方面。(1)硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期较短，血药浓度较低的问题。军事医学科学院毒物药物研究所药代动力学研究室的检测发现，大鼠口服硝唑尼特混悬液的绝对生物利用度仅为7.2％。另据文献报道，健康成年人口服硝唑尼特，单次给药500mg后，活性代谢产物替唑尼特的达峰时间为3-4h，AUC值约为3.9-11.3μg*h/mL，峰浓度Cmax为1.9μg/mL(range1.1-2.5)，半衰期很短，只有为1.03到1.6小时。(2)活性相对较低，例如，硝唑尼特对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度MIC是12到28μg/mL(中位数为16μg/mL)；硝唑尼特和替唑尼特对103株幽门螺旋杆菌最低抑菌浓度(MICs)在0.25to8μg/mL之间，50％最低抑菌浓度(MIC50)是1μg/mL，90％最低抑菌浓度(MIC90)是4μg/mL；硝唑尼特和替唑尼特在好氧或者微氧条件下，对表皮葡萄球菌或其它葡萄球菌(包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌株)的最小抑菌浓度(MIC)为8～16μg/mL；硝唑尼特在MDCK细胞中，对PR8流感病毒株的EC50为1μg/mL,EC90为7μg/mL。可以看出，硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期短，血药浓度较低的不足。当硝唑尼特用于治疗肠道原虫、蠕虫等寄生虫感染时，不需要硝唑尼特进入血液即可发挥作用，因此硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血药浓度低的性质并不会对其治疗原虫、蠕虫等寄生虫感染的疗效产生影响。但如果将硝唑尼特应用于耐药结核杆菌、幽门螺旋杆菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，或抗流感、轮状病毒等病毒感染性疾病的治疗时，血药浓度应该至少高于其最低抑菌浓度(MIC)或最低有效浓度。这时硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血药浓度低的缺点必然会体现出来，而直接影响药效的发挥。因此，如果要将硝唑尼特类药物应用于耐药结核杆菌、幽门螺旋杆菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，或抗流感、轮状病毒等病毒感染性疾病的治疗，就有必要提高其以替唑尼特计的生物利用度，增加血药浓度，延长半衰期，以适应在抗菌和抗病毒等方面的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人令人惊讶地发现，以替唑尼特为母体化合物，将其改造为替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯衍生物，口服给药可有效的提高以替唑尼特计的生物利用度，增加血药浓度，延长半衰期，从而改善药物在抗菌和抗病毒等方面的治疗效果。部分化合物还可以明显提高水溶性，可做成溶液性液体制剂，用于肌肉注射或静脉注射给药，大幅度提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度。本专利技术提供了一类替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯类化合物，此类化合物在体内可转化为替唑尼特的形式而发挥抗原虫、抗蠕虫、抗病毒或抗菌的作用，同时可明显提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度，有效血药浓度维持时间更长，血药浓度曲线也更平稳。本专利技术的第一方面涉及式I所示的替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中：X＝P或S，当X＝P时,“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基，所述的C1-6烷氧基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1-6烷基、芳基，所述的C1-6烷基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。在一个实施方案中，本专利技术第一方面任一项所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，当X＝P时，“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-4烷氧基、苯基取代的C1-4烷氧基，所述的C1-4烷氧基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1-4烷基、苯基，所述的C1-4烷基或苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。在另一个实施方案中，本专利技术第一方面任一项所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，当X＝P时，“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、苄基氧基、苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、1-苯基丁氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲基基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、硝基甲氧基、硝基乙氧基；当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、氨基甲基、氨基乙基、羟基甲基、羟基甲基、硝基甲基、硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中：X＝P或S，当X＝P时,“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1‑6烷氧基、芳基取代的C1‑6烷氧基，所述的C1‑6烷氧基或芳基任选被1‑2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1‑4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1‑6烷基、芳基，所述的C1‑6烷基或芳基任选被1‑2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1‑4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其可药用盐，其中：X＝P或S，当X＝P时,表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-4烷氧基、苯基取代的C1-4烷氧基，所述的C1-4烷氧基或苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素；当X＝S时，所述化合物选自：化合物8：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丙基磺酸酯；化合物9：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丁基磺酸酯。2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，当X＝P时，表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、苄基氧基、苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、1-苯基丁氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、硝基甲氧基、硝基乙氧基。3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述的卤素为氟、氯、溴或碘。4.权利要求1－2任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，当X＝P时，所述的盐为式I化合物与碱形成的加成盐；当X＝S时，所述的盐为式I化合物与酸形成的加成盐。5.权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中，当X＝P时，所述的盐为式I化合物的单钠盐、双钠盐、钙盐、单钾盐、双钾盐或葡甲胺盐；当X＝S时，所述的盐为式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或硝酸盐。6.权利要求1的化合物或其可药用盐，当X＝P时，其选自：化合物1：二苄基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯；化合物2：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯；化合物3：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钠盐；化合物4：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯二钠盐；化合物5：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯钙盐；化合物14：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钾盐；化合物15：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯二钾盐；化合物16：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯葡甲胺盐；化合物17：二甲基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯；化合物18：二乙基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯。7.一种药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐。8.权利要求7所述的药物组合物，其中还包...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，李行舟，钟武，郑志兵，肖军海，周辛波，谢云德，王晓奎，王莉莉，陈伟，谢菲，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11