一种含有类核苷结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术涉及一种如下通式I所示的含有类核苷结构的前药或其互变异构体、立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。该类化合物或其药物组合物可用于丙型肝炎的治疗，同时具有保护肝组织、肝细胞、改善肝功能、降低氨基转移酶等作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域。具体而言，本专利技术涉及一种如下通式I所示的含有类核苷结构的前药或其互变异构体、立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。
技术介绍
丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，以下简称HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1978年，丙肝病毒被首次发现；1989年，完成基因序列测定，HCV被确认为非甲型、非乙型肝炎的又一种主要病原体。根据HCV基因组异质性特性，目前可以分为6种类型，30个亚型。感染的类型有较强的地域性，我国以1型为主。2011年的研究表明，中国HCV感染者中，1型占58.2％，其中基因1a型为1.4％，基因1b型为56.8％。目前，全球范围内HCV感染者超过2亿，占世界总人口的3.3％。美国约有320万感染者，中国HCV患者超过了4000万人次，居世界之首，很多HCV感染者同时是乙肝甚至艾滋病患者，这增加了治疗的复杂性。目前还没有正式获得批准的丙肝疫苗，所以防止丙肝传播仍面临挑战。已有的慢性感染者病情正在发展中，预计未来10-20年将会迎来发病高峰。目前，丙肝药物欧美和日本市场约110亿美元，中国市场约2亿美元。预计2020年左右达到峰值，全球市场将会达到数百亿到1000亿美元。临床上治疗丙肝的标准方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，治愈标准是在治疗后24周内血液检测不到HCV的RNA。这种治疗方式副作用较大，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症等；治疗成本较高，标准疗程需要48周，费用约40,000美元。为解决上述问题，近年来针对丙肝病毒RNA基因序列的抗丙肝病毒的小分子化合物药物研发迅速成为热点，抗病毒药物将从干扰素时代进入小分子药物时代。目前，已有许多HCV蛋白酶抑制剂得到广泛研究，其中Telaprevir(替拉瑞韦，VX-950，商品名Incivek)和Boceprevir(波西普韦，SCH-503034，商品名Victrelis)已于2011年被批准上市。非结构蛋白NS5A的抑制剂也是一种作用于丙肝病毒RNA链的特异性抗病毒药物，多种基因型HCV病毒均具有显著的抑制作用。其中较为典型的药物是Daclatasvir，已经被批准上市，其与其它小分子药物的联合使用也受到研究人员的关注，目前是针对各种基因型治疗方法的重要组成部分。此外，以NS5B聚合酶为靶点的药物分为核苷类和非核苷聚合酶抑制剂两类。其中的索菲布韦是迄今为止最为高效的抗HCV药物，可有效对抗HCV基因型1、2、3、4和6感染，是首个纯口服抗丙肝药物，但是其价格十分昂贵(例如：索菲布韦每片在美国售价是1000美元，整个疗程需要将近84000美元，而Harvoni每片更是高达1100美元)。鉴于我国对HCV药物需求巨大，目前仍无成功开发抗HCV药物或具有潜力的候选药物。因此开发具有自主知识产权的抗HCV新药具有重要的战略意义。保肝护肝药主要是指促进肝细胞再生，减少肝细胞损害的药物。肝脏作为人体最大的代谢活动中心，对人体尤其重要，因此肝病的治疗中保肝护肝显得尤为重要。因此保肝护肝药物在临床上应用越来越受到重视和认可，用药市场规模保持着稳定增长，在所有肝病用药中仅次于抗病毒及免疫调节剂。在临床上，抗慢性肝炎病毒治疗一般会采用具有保肝、降酶、缓解炎症、调节免疫、降低氨基转移酶等功能的保肝护肝药物与抗肝炎病毒药物联用，以起到治疗清除病毒、调节免疫、恢复肝功能改善肝脏病理的作用，即达到“标本兼职”的治疗目的。然而，让病患同时服用抗病毒药物和保肝护肝药物，不仅患者顺应性差，同时也增加了患者的经济负担。因此，能够研究一种既具有抗丙肝病毒活性，且具有保肝护肝活性的双功能药物具有重要的理论意义和实际应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的抗HCV病毒和保肝、护肝双功能药物，本专利技术采用了拼合策略将抗丙肝药物NS5B抑制剂和具有治疗或辅助治疗肝病的药物整合在一个分子中，使其发挥双功能药物的作用，用于治疗病毒性肝炎等症。本专利技术的一个目的是提供一种通式I所示的含有类核苷结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术提供的化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供通式I所示的含有类核苷结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物作为NS5B抑制剂，保护肝细胞、肝脏组织，改善肝功能的用途，以及在制备治疗病毒性肝炎中的应用。本专利技术的再一个目的是提供包含通式I所示的含有类核苷结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供一种治疗病毒性肝炎，同时保护保护肝细胞、肝脏组织，改善肝功能、降低氨基转移酶的方法。本专利技术的技术方案如下：根据本专利技术的一个方面，通式I所示的含有类核苷结构的前药或其立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X为羟基或卤素(F、Cl或Br)，R为其中Linker可以存在或不存在，A为已经上市的用于治疗或辅助治疗肝病的药物或其衍生物，A通过共价键与Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，当Linker不存在时，A直接通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接。根据本专利技术的一个方面，在所述通式I中，通式I所示的化合物优选为通式II所示含有类核苷结构的前药或其立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X优选为卤素(F、Cl或Br)，R为其中Linker优选为氨基酸、或不存在，A为已经上市的用于治疗或辅助治疗肝病的药物及其衍生物，A通过共价键与Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，当Linker不存在时，A直接通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接。R1，R2为H、C1-C5烷基。根据本专利技术的一个方面，在所述通式II中，通式II化合物优选为通式III所示含有类核苷结构的前药或其立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X优选为卤素(F、Cl或Br)，R为其中Linker优选为氨基酸、或不存在，A优选为硫普罗宁、双环醇、乙酰半胱氨酸、或其衍生物，A通过共价键与Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，当Linker不存在时，A直接通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接。R1，R2分别优选自H、C1-C5烷基。根据本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下通式I所示含有类核苷结构的前药或其立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X为羟基、F、Cl或Br，R为其中Linker可以存在或不存在，A为已经上市的用于治疗或辅助治疗肝病的药物或其衍生物，A通过共价键与Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，当Linker不存在时，A直接通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接。

【技术特征摘要】
1.一种如下通式I所示含有类核苷结构的前药或其立体异构体、立体异构体混合物或
其药学上可接受的溶剂合物：
其中，
X为羟基、F、Cl或Br，
R为其中Linker可以存在或不存在，A为已经上市的用于治疗或辅助治疗
肝病的药物或其衍生物，A通过共价键与Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟
基氧原子连接，当Linker不存在时，A直接通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接。
2.根据权利要求1所述，通式I化合物优选为通式II所示含有类核苷结构的前药或其立
体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：
其中，
X为F、Cl或Br，
R为其中Linker为或不存在，A已经上市的用于治疗或辅助治疗肝病的药物或其衍生物，A通过共
价键与Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，当Linker不存在
时，A直接通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，R1，R2为H或C1-C5烷基。
3.根据权利要求2所述，通式II化合物优选为通式III所示含有类核苷结构的前药或其
立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：
其中，
X为F、Cl或Br，
R为其中Linker为或不存在，A为硫普罗宁、双环醇、乙酰半胱氨酸或其衍生物，A通过共价键与
Linker连接，然后Linker通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，当Linker不存在时，A直接
通过共价键与核苷4位羟基氧原子连接，R1，R2分别为H或C1-C5烷基。
4.根据权利要求3所述，通式III化合物优选自以下通式III-A化合物，或其立体异构
体、立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：

【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，董晓武，刘兴国，施雄伟，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33