一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种维格列汀和盐酸二甲双胍的组合物及其制备方法，本发明专利技术中的组合物包括片芯和薄膜衣，片芯包括主药和辅料，主药包括维格列汀和盐酸二甲双胍，辅料包括粘合剂和润滑剂；本发明专利技术制得的组合物，解决了维格列汀溶出度不好，含量均匀度差及稳定性不佳等问题，该制备方法简单，工序节省，降低了生产成本，适合工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，主要涉及一种以维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成份的口服制剂。
技术介绍
糖尿病已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，尤以中国、非洲等发展中国家增加更为显著。它是一种慢性内分泌疾病，以血糖持续升高为主要临床表现，按照发病原因，将其分为胰岛素依赖性的1型糖尿病和非胰岛素依赖性的2型糖尿病两种，而2型糖尿病的患者数量至少占糖尿病患者总数的90%以上。然而迄今为止对于2型糖尿病尚未有令人满意的治疗药物，因此本领域迫切需要开发新的能够用于治疗2型糖尿病的药物。盐酸二甲双胍是目前世界上发达国家仍在使用的口服类抗高血糖药物，也是2型糖尿病患者特别是肥胖型患者的首先药物，二甲双胍是通过抑制肝脏产生葡萄糖和增加外周摄取葡萄糖，降低胰岛素抗性和降低血糖。在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与维格列汀联合用药，作用集中在代谢缺陷，更有效控制血糖，并减少低血糖的发生率。发挥两药协同作用的同时，还降低了药物的不良反应。也更好地控制血糖，防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生。维格列汀（vildagliptin）是一种二肽基肽酶Ⅳ（DPP-IV）抑制剂，通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖素释放肽IGLP-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗II型糖尿病发功能。目前无论单药治疗还是联合治疗都展现出很好的安全性和耐受性，具有很好的疗效，是目前治疗糖尿病药物研究中的热点。因此本品是与二甲双胍联合使用治疗2型糖尿病的理想之选。二甲双胍（Metformin），临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1-二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C4H11N5·HCl。维格列汀化学名称为：1-[[（3-羟基-1-金刚烷基）氨基]乙酰基]-2-氰基-（S）-四氢吡咯烷。分子式为C17H15N3O2，相对分子质量为303.4。2007年11月14日，诺华公司研发的二甲双胍维格列汀片（Eucreas®）在欧盟首次获得批准上市，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在联合治疗的2型糖尿病患者。该复方片剂的剂量规格为维格列汀/盐酸二甲双胍50mg/500mg，50mg/850mg或50mg/1000mg。专利申请CN1400908A公开了含有二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药物的联合用药形式，能有效解决现有技术单独服用常用降糖药物或维格列汀不能有效控制II型糖尿病的缺陷，同时具有有效控制血糖、协调保护内皮细胞功能、减少糖尿病并发症等效果，但并未具体公开相应的复方制剂及其制备方法。诺华公司的专利申请CN101277688A公开了一种二甲双胍和维格列汀的配制物，其公开的复方片剂的优选制备方法为，先将二甲双胍和粘合剂熔融法制粒，然后与维格列汀及其他辅料混合后直接压片或制粒后压片。该申请提供的组合物及制备方法虽然可以一定程度的提高产品的可压性，但此工艺重现性差、损失量较大；且不易工业化生产，制造成本高。同时也不利于广大患者服用。中国专利技术专利201410110433.2公开了盐酸二甲双胍和维格列汀的复方制剂制备方法，采用重压法干法制粒，此种方法生产销量低，生产可控性和重现性较差。中国专利技术专利CN201410568123.5公开了一种维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，将盐酸二甲双胍采用气流粉碎，先与适宜的辅料混合、干法或湿法制粒，再与维格列汀、硬脂酸镁进行混合压片，制备盐酸二甲双胍和维格列汀的复方制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种维格列汀和二甲双胍药物制剂及制备方法。包括：活性成分维格列汀和盐酸二甲双胍、粘合剂；其中所述维格列汀为维格列汀或其可药用盐；所述二甲双胍为二甲双胍或其可药用盐，优选为二甲双胍或盐酸二甲双胍。其中所述维格列汀与二甲双胍的用量质量比如下。所述粘合剂优选在1%～2%的水溶液中表观黏度1000~6000mpas的羟丙纤维素，优选HPC-HF和在3%～10%的水溶液中表观黏度为5~20mpas的羟丙甲纤维素，优选HPMC－E6。所述润滑剂优选为硬脂酸镁，其用量优选为组合物重量的0.1~5%，进一步优选0.5%。润滑剂的加入可以防止压片过程中素片粘冲。上述所述组合物还可以包括其他药学上可用的赋形剂，如填充剂或助流剂。在组合物制备方法上，本专利技术面临如下挑战：（1）二甲双胍的剂量大，维格列汀的剂量小，存在混合不均匀问题。（2）二甲双胍原料为结晶粉未，剂量大，不易湿（干）法制粒生产是比较难以执行的，直接压片法通常用于低剂量药物的片剂的制备，制备过程中存在技术难点。（3）制粒的方式通常包括湿法制粒、干法制粒、熔融制粒、流化床制粒等。其中由于设备的匮乏，熔融制粒在生产中应用较少，而流化床制粒由于损耗大，该工艺也不是生产的首选。常用优选的制粒方法：湿法制粒和干法制粒。本专利技术提供的组合物，采用湿法或干法制粒先将二甲双胍和粘合剂进行制粒，然后与维格列汀及其他赋形剂混合后直接压片，可改善药物的可压性，提高溶出度及稳定性。其中粘合剂的性质和用量对可压性有相当程度的影响，诺华公司的专利申请CN101277688A的实施例中优选以羟丙甲纤维素（KlucelEXF）为粘合剂，用量基本在7.5%~10%，在专利技术人对其公开组方和方法的研究和重复过程中发现，其粉末的可压性虽有一定程度的改善，但所制备的颗粒较松散含细粉较多，流动性欠好，压片过程中颗粒流动性一般，且素片比较松。在本专利技术的研究过程中发现，通过组方中粘合剂和辅料的变化，以及制备方法改变，可以明显进一步改善二甲双胍和维格列汀粉体的可压性、流动性，片剂的脆碎度均<0.5%，工艺可重复性，可操作。同时该制剂可显著提高盐酸二甲双胍的生物利用度。本专利技术提供了一种制备维格列汀与二甲双胍组合物，为湿法制粒的方式，维格列汀先与HPC-HF、HPMC－E6混合；再与盐酸二甲双胍混合后；加入HPMC水溶液的粘合剂进行制粒，将所制备的颗粒干燥，然后润滑剂混合均匀，压片。本专利技术提供了另一种制备维格列汀与二甲双胍组合物，为干法制粒的方式，盐酸二甲双胍与处方量1/2的羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6先混合，干法制粒，24目整粒备用；维格列汀与剩余处方量的羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6混合；再与盐酸二甲双胍颗粒混合、然后润滑剂混合均匀，压片。本专利技术制备的片剂优选采用异形冲压片，所制备的片剂：素片的性状均符合中国药典2015年版四部片剂通则；片剂硬度4～30KN；片剂的脆碎度低于0.5%。附图说明:图1是实施例1和原研品维格列汀药时曲线图；图2是实施例1和原研品二甲双胍药时曲线图。具体实施方式实施例1：制备工艺：分别将盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6过80目筛，备用；同时配制6%羟丙甲基纤维素－E6的水溶液，备用。按处方量分别称取盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6等原辅料的量，先将维格列汀与羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6等物料充分混匀，再与盐酸二甲双胍充分混匀，加入6%羟丙甲基纤维素－E6的水溶液，制软材，制粒，60～80℃烘干、整粒（24目整粒），加入硬脂酸镁，混匀；半成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于所述的颗粒剂的活性成分为为匹多莫德，非活性成分由稀释剂、粘合剂和pH调节剂组成；各组分的重量百分比如下：匹多莫德10%~80%、稀释剂10%~80%、粘合剂1%~5%、pH调节剂2.5%~20%。

【技术特征摘要】
1.一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂，其特征在于由包含下述组分的物料制备得到：其中所述的粘合剂选由羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素和卡波姆组成，所述羟丙纤维素在1％～2％的水溶液中表观黏度为1000～6000mpas，所述羟丙甲基纤维素在3％～10％的水溶液中表观黏度为5～20mpas。2.如权利要求1所述的含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂，其特征在于，维格列汀：羟丙纤维素：卡波姆：羟丙甲基纤维素的比例为50:11:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹永华，楼金芳，熊卫艳，张冯敏，宋博凡，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33