四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物制造技术

本发明专利技术涉及四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物，具体描述了基本纯化形式的(S)‑2‑(二苯基乙酰基)‑1,2,3,4‑四氢‑6‑甲氧基‑5‑(苯基甲氧基)‑3‑异喹啉羧酸与其钠盐和溶剂合物。也描述了制备所述化合物、其钠盐和其溶剂合物以及含有其的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/GB2011/001096，国际申请日为2011年7月21日，进入中国国家阶段的申请号为“201180035468.9”，专利技术名称为“四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2010年7月21日提交的美国临时申请序列号61/366,367的优先权，其通过引用全文纳入本文。
描述了基本纯化形式的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸与其钠盐和溶剂合物。也描述了制备所述化合物、其钠盐和其溶剂合物以及含有其的药物组合物的方法。
技术介绍
(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸(称为PD126055的外消旋物的一个对映异构体)是血管紧张素II2型(AT2)受体拮抗剂，并且描述于US5,246,943和Klutchko等，1994,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,4:57-62。AT2受体拮抗剂近期鉴定为用于治疗疼痛，特别是炎性疼痛(WO2007/106938)和神经性疼痛(WO2006/066361)，并且(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸:鉴定为候选药物。通过α-甲基苄胺盐的重结晶从外消旋物中获得化合物1(US5,246,943)。然而，这个方法没有提供对药学目的必要的具所需高水平化学和对映体纯度的足量化合物1。尽管外消旋物即(R,S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸是晶体化合物，并且本专利技术人鉴定了两个不同的晶体形式，化合物1是无定形化合物，尽管做出很多努力仍没有鉴定出所述化合物的晶体形式。就药学目的开发化合物1有显著困难，包含：1.不采取昂贵和耗时的色谱法时，无定形难于纯化到药学目的所需的水平；2.化合物1的无定形保留了残留溶剂，难于除去所述残留溶剂以达到药学使用的可接受水平；和3.化合物1的无定形有很低的水溶性，并且这限制了其口服生物利用度。需要适于药物开发的化合物1形式，包含能大量获得的具可接受化学纯度和对映体纯度以及可接受水溶性的形式。本专利技术至少部分基于以下来预测：化合物1的钠盐倾向于形成高度晶体溶剂合物，不仅使所述材料以提高的化学纯度制成，而且通过重结晶在所述事件中提高对映体纯度，所述事件是在生产过程中四氢异喹啉环的手性3位点发生一些差向异构化。也发现了所述钠盐有良好的口服生物利用度特性。
技术实现思路
在第一方面，提供了(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸的钠盐和其溶剂合物。在特定的实施方式中，所述钠盐是无定形的。在其他实施方式中，所述钠盐是晶体溶剂合物形式，特别是乙醇合物(ethanolate)、异丙醇合物(iso-propanolate)或水合物。在一些实施方式中，所述水合物是单水合物、二水合物、三水合物、四水合物或1-5的全部或部分水合物。在一些实施方式中，所述水合物有约2-约5个水分子。在另一方面，提供了基本纯化形式的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸。在特定的实施方式中，所述化合物有>97％ee的对映体纯度和/或>96％化学纯度。在本专利技术的另一个方面中提供了药物组合物，所述组合物包含(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸、其钠盐或其钠盐溶剂合物，以及药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。在一些实施方式中，所述组合物包含钠盐。在一些实施方式中，所述组合物是固体形式，特别对口服递送而言。在一些实施方式中，所述钠盐是无定形的。在本专利技术的另一方面，提供了制备(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸钠盐的方法，包含：(i)用醇钠处理(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；(ii)形成所得(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸钠盐的晶体醇溶剂合物；和(iii)使所述步骤(ii)中形成的溶剂合物重结晶。在一个实施方式中，所述醇钠是乙醇钠。在特定实施方式中，所述晶体溶剂合物是乙醇或异丙醇溶剂合物，特别是异丙醇溶剂合物。在一些实施方式中，步骤(ii)中形成的晶体醇溶剂合物的溶剂合物分子在步骤(iii)之前、之中或之后换成另一溶剂合物。在特定的实施方式中，步骤(ii)获得的所述晶体醇溶剂合物是乙醇溶剂合物，并且步骤(iii)的重结晶在包含异丙醇的溶剂中获得，从而步骤(iii)获得的晶体溶剂合物是化合物1钠盐的异丙醇溶剂合物。在一些实施方式中，步骤(iii)的重结晶在非水性有机溶剂中完成。本方法还包含在溶剂合物中互换醇和水分子的步骤，以制备钠盐的无定形物或晶体水合物。本方法还包含干燥醇溶剂合物或水合物以提供(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸的无定形钠盐的步骤。在一些实施方式中，通过冻干干燥。本方法还包含酸化钠盐以提供基本纯化形式的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸的步骤。在另一方面，提供了制备(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸钠盐的醇溶剂合物的方法，包含步骤：(i)用下式的活化环酰胺酰化(S)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸的异喹啉氮原子：其中，环A是5元含氮杂环；和(ii)用醇盐在醇溶剂中处理步骤(i)的产物。在一些实施方式中，5元含氮杂环是吡唑、吡咯、咪唑、1,2,3-三唑或1,2,4-三唑，特别是吡唑。在一些实施方式中，所述醇钠盐是乙醇钠。在一些实施方式中，所述醇溶剂是乙醇。本说明书中提到的所有出版物和专利申请通过引用全文纳入本文，就如同各单独出版物或专利申请通过引用具体地和单独地纳入本文一样。附图简要说明图1显示了化合物2的晶体钠盐的特性X本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本纯化形式的(S)‑2‑(二苯基乙酰基)‑1,2,3,4‑四氢‑6‑甲氧基‑5‑(苯基甲氧基)‑3‑异喹啉羧酸，其中所述基本纯化形式指所述化合物有大于96％化学纯度和/或大于97％对映体过量。

【技术特征摘要】
2010.07.21 US 61/366,3671.基本纯化形式的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲
氧基)-3-异喹啉羧酸，其中所述基本纯化形式指所述化合物有大于96％化学纯
度和/或大于97％对映体过量。
2.如权利要求1所述的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯
基甲氧基)-3-异喹啉羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·D·姆卡蒂，P·M·凯利，C·J·S·博伊尔，A·R·埃博林，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH