一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，包括枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅，所述枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅在粉碎机械中共同混合粉碎，二者质量比例为1:0.2-1.2，所述枸橼酸莫沙必利的粒径D50≤3.0μm；该组合物中还可包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂中的一种或多种。本发明专利技术枸橼酸莫沙必利组合物大大提高枸橼酸莫沙必利在pH6.8的缓冲溶液(模拟肠液)中的溶出度，提高了胃酸缺乏型患者服药的有效性，其制备工艺简便，易于操作，无需使用任何有机试剂，也无需经过湿热过程，避免了枸橼酸莫沙必利在湿热环境中发生不稳定现象，适于工业化大生产应用。

【技术实现步骤摘要】
一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物。
技术介绍
枸橼酸莫沙必利为日本制药株式会社开发的第三代胃动力药,临床主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状者。其化学名称为(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啡基]甲基}甲苯酰胺枸橼酸盐二水合物，其分子式为C21H25ClFN3O3·C6H8O7·2H2O，分子量为650.05，结构式为枸橼酸莫沙必利片于1999年在我国批准上市，临床使用规格有2.5mg和5mg。枸橼酸莫沙必利为BCSⅡ类药物，其在水中的溶解度极低，对于此类药物的固体制剂而言，药物成分从制剂中溶出的速率通常是影响药物生物利用度的限速步骤。现行国家标准中明确规定枸橼酸莫沙必利片在0.1mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)条件下，30min时的溶出度不得低于75％，从而保证药物在患者胃部得到有效的释放和吸收。然而，对于某些胃酸缺乏的患者而言，枸橼酸莫沙必利制剂在胃部的溶出可能会大大降低，导致其体内生物利用度下降，不能达到有效的治疗目的。对于这一部分患者而言，十二指肠是枸橼酸莫沙必利在体内释放和吸收的重要部位。因此，提高枸橼酸莫沙必利制剂在pH6.8的缓冲溶液介质(模拟肠液)中的溶出度对于保证临床用药的安全性、有效性有着重要的意义。现行国家进口药品标准中也明确规定了枸橼酸莫沙必利片在pH6.8的缓冲液条件下，45min时的溶出度不得低于80％。本申请人经过长期的实验研究发现，目前国内市场上的大多数枸橼酸莫沙必利制剂均满足在0.1mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)中的溶出度限度要求，但是在pH6.8的缓冲溶液介质(模拟肠液)中的溶出度普遍较低。鉴于枸橼酸莫沙必利制剂在临床应用中可能面临患者胃酸缺乏的问题，因此提高其在模拟肠液中的溶出度是十分有必要的。目前常用的提高难溶性药物的溶出度的方法主要有：药物微粉化、添加增溶剂或助溶剂、采用环糊精包合技术、制备固体分散体等。但是，目前常用的增溶剂(或助溶剂)大多具有非常强烈的刺激性或严重的不良反应，降低了患者长期服药的顺应性；单纯采用微粉化技术降低药物粒径不一定能达到理想的增溶效果，而采用环糊精包合技术或是常见的固体分散技术往往工艺步骤繁多、操作复杂，不利于放大生产。例如：中国专利申请CN101816639A中公开了一种制备枸橼酸莫沙必利固体分散体的方法，包括：将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，加热溶解后加入水溶性载体材料如聚维酮K15、聚维酮K30、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等，混合搅拌后进行减压浓缩，挥干乙醇后再减压干燥3-6h，粉碎、过筛即得。该方法需使用有机试剂并在加热条件下进行，不仅增加了生产成本，还带来一定的安全隐患，且枸橼酸莫沙必利本身属于热敏性化合物，在湿热条件下容易发生不稳定现象；并且，该方法工艺步骤复杂，需要控制的参数条件较多，不利于工业大生产中进行质量控制。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的上述缺陷，本专利技术要解决的技术问题是提供一种能在pH6.8的缓冲溶液(模拟肠液)中快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，从而提高药物的生物利用度，保证枸橼酸莫沙必利制剂在临床应用中对胃酸缺乏患者的有效性。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，包括枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅，所述枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅在粉碎机械中共同混合粉碎，二者质量比例为1:0.2-1.2，优选为1:0.3-0.9，更优选为1:0.3-0.6；所述枸橼酸莫沙必利的粒径D50≤3.0μm，优选为1.0μm-3.0μm；优选地，所述所述粉碎机械的转速≥1000转/min，优选≥3000转/min；混合粉碎时间为15-40s，优选为25s；进一步，所述枸橼酸莫沙必利组合物还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂中的一种或多种；其中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙中的一种或多种，优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选低取代羟丙基纤维素、交聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮K30、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选聚维酮K30、乙基纤维素；所述矫味剂选自阿斯帕坦、甜蜜素、果糖、甜菊素、木糖中的一种或多种，优选阿斯帕坦、甜蜜素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、月桂醇硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁；所述助流剂选自滑石粉；所述组合物中枸橼酸莫沙必利用量为2％-6.9％，气相二氧化硅用量为1.9％-2.6％，填充剂用量为57.8-91％，崩解剂用量为2.6％-18.5％，润滑剂用量为0-1％，粘合剂用量为0-7.2％，矫味剂用量为0-2.6％，助流剂用量为0-21.6％；优选地，所述枸橼酸莫沙必利组合物由下述质量百分比的组分制成：2％-5％的枸橼酸莫沙必利、2％-2.5％的气相二氧化硅、73％-88.3％的填充剂、7％-18.5％的崩解剂和0.7％-1％的润滑剂，其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮或羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁；本专利技术进一步提供一种优选的枸橼酸莫沙必利组合物，由下述质量百分比的组分制成：3.3％的枸橼酸莫沙必利、2％的气相二氧化硅、82.9％的填充剂、11％的崩解剂、0.8％的润滑剂，其中，填充剂选自乳糖、微晶纤维素，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁。本专利技术所述枸橼酸莫沙必利组合物与现有技术相比，具有以下优点：1、无需使用任何有机试剂，生产成本低，安全性高；2、无需经过湿热过程，避免了枸橼酸莫沙必利在湿热环境中发生不稳定现象；3、制备工艺简便，易于操作，适于工业化大生产应用；4、大大提高枸橼酸莫沙必利在pH6.8的缓冲溶液(模拟肠液)中的溶出度，提高了胃酸缺乏型患者服药的有效性。下面通过部分实验内容，对本专利技术做进一步的说明；本专利技术中所用实验方法及实验材料如下：1、溶出度测定方法及评价1.1模拟胃液(0.1mol/L盐酸溶液)中的溶出度测定方法取供试品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以0.1mol/L盐酸溶液250ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在274nm波长处测定吸收度；另精密称取经水分测定的枸橼酸莫沙必利对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液微温超声处理使溶解，并加上述溶剂制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量。1.2模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的溶出度测定方法取供试品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.70g和另算氢二钾1.775g，加水1000ml使溶解，摇匀)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液经滤膜虑过，精本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，包括枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅，所述枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅在粉碎机械中共同混合粉碎，二者质量比例为1:0.2‑1.2，优选为1:0.3‑0.9，更优选为1:0.3‑0.6。

【技术特征摘要】
1.一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，包括枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅，所述枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅在粉碎机械中共同混合粉碎，二者质量比例为1:0.2-1.2,其中所述枸橼酸莫沙必利的粒径D50≤3.0μm，所述粉碎机械的转速≥1000转/min，所述混合粉碎时间为15-40s，所述枸橼酸莫沙必利组合物采用粉末直接压片法制备而成。2.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅的质量比例为1:0.3-0.9。3.根据权利要求2所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅的质量比例为1:0.3-0.6。4.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于所述枸橼酸莫沙必利的粒径D50为1.0μm-3.0μm。5.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于所述粉碎机械的转速≥3000转/min。6.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于所述混合粉碎时间为25s。7.根据权利要求1-6中任一项所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于所述组合物中还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂中的一种或多种。8.根据权利要求7所述的枸橼酸莫沙必利组合物，其特征在于所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮K30、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述矫味剂选自阿斯帕坦、甜蜜素、果糖、甜菊...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，郑强，叶启丞，高波，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51