蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其抑制蛋白酪氨酸激酶活性的用途。在式(I)中，如所示基团M为噻吩并[3,2‑b]吡啶基且基团D为环或环体系，且基团Z、Ar和G如本文定义。本发明专利技术尤其涉及下述化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。本发明专利技术还提供了组合物和治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症的方法，和治疗眼病的方法，包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR)。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2008年8月28日；申请号：200880113940.4(国际申请号：PCT/CA2008/001538)；专利技术名称：蛋白酪氨酸激酶活性的抑制)的分案申请。专利技术背景相关申请本申请要求2007年8月29日提交的U.S.临时申请序列号60/968,673的优先权。上述申请的整个教导在此引入作为参考。专利
本专利技术涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本专利技术涉及抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。更尤其是，本专利技术涉及抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的化合物、组合物和方法。相关领域概述酪氨酸激酶可分为生长因子受体(如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(如c-src和bcr-abl)激酶。受体型酪氨酸激酶包括约20个不同的亚家族。非受体型酪氨酸激酶包括许多亚家族。这些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受体酪氨酸激酶是巨大的酶，其跨膜且具有对于生长因子的细胞外结合区域、跨膜区域、和功能为在蛋白质中磷酸化特定酪氨酸残基的激酶的细胞内基团，且因此影响细胞增殖。不当或不适合的蛋白激酶活性能够产生与这些不当激酶活性相关的疾病状态。血管生成是某些正常生理学过程例如胚胎形成和创伤愈合的重要组成基团，但异常的血管生成会造成一些病理学病症，特别是有助于肿瘤增长。VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤新血管形成(血管生成)的主要因素。利用两个高亲合性受体之间的信号，VEGF诱发内皮细胞增殖和迁移，这两个高亲合性受体是fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和含有激酶嵌入区域的受体KDR。这些信号反应严格取决于受体二聚作用和固有受体酪氨酸激酶(室温K)活性的激活。作为二硫化物连接的同源双体形式的VEGF的结合，有助于受体二聚作用和室温K区域的激活。激酶活性将胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当涉及信号级联放大传播的分子的结合位点。尽管可能有多重途径阐明两种受体，但最广泛研究的是KDR信号，同时也提出促有丝分裂应答涉及ERK-1和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶。VEGF受体信号的中断在癌症治疗中是非常吸引人的治疗学目标，正如血管生成是所有实体瘤生长的前提那样，成熟内皮保持相对静态(除雌性生殖系统和创伤愈合之外)。已经检验了许多抑制VEGF信号的实验性方法，其包括使用中和抗体、受体拮抗剂、可溶性受体、反叉结构和显性阴性策略。虽然通过VEGF单独抑制的抗血管生成治疗具有吸引力，但有几个论点可能限制这种方法。VEGF表达水平可能通过许多各种激源而本身得到增加，并且也许是最重要的，由VEGFr抑制作用引起的肿瘤的含氧量低的状态可能引起本身促进肿瘤侵入和转移病变的诱导因素，并因此潜在地破坏作为肿瘤疗法的VEGF抑制剂的效果。HGF(肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制的活性的能力有关。已经认为衍生自围绕肿瘤细胞的基质成纤维原细胞或肿瘤本身表达的HGF在肿瘤血管生成、侵入和转移病变中起到决定性的作用。例如，某些癌细胞的侵入性生长，由于涉及HGF/c-Met(HGF受体)路径的肿瘤基质的相互作用而急速地增加。HGF(最初将其确定为肝细胞的有效的促分裂原)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF能够促进旁分泌方式中表达c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c-Met的结合引起受体磷酸化和Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号路径的激活，由此增加癌细胞的有害行为。此外，HGF/c-met路径本身的刺激作用能够引起诱导VEGF表达，本身直接有助于血管生成行为。因此，以VEGF/VEGFr信号和HGF/c-met信号为靶向的抗肿瘤的抗生成血管的策略或方法，可以规避肿瘤细胞克服VEGF单独抑制的能力，并可以显示改进的肿瘤疗法。酪氨酸激酶也涉及于眼科疾病、病症和障碍(如与年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR))的病状。来自这些疾病的失明与视网膜新生血管形成的异常相关。新血管的形成受生长因子(如VEGF和HGF)的调节，该生长因子激活受体酪氨酸激酶，导致引发信号传导途径，使血浆漏出进入到黄斑，导致视觉损失。最近，Axl受体酪氨酸激酶已经通过调节细胞存活、活动力和侵占涉及到血管生成的过程中。因此，这些激酶是治疗涉及新生血管生成的眼疾病的感兴趣的靶点。因此，需要开发控制眼的新生血管生成的方案和开发治疗眼疾病的方案。在此，我们描述了对蛋白酪氨酸激酶(例如VEGF受体KDR和HGF受体c-met)活性为强效抑制剂的小分子。专利技术概述本专利技术提供了新化合物和方法，其用于治疗响应于抑制激酶活性的疾病，例如响应于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如响应于抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的疾病。本专利技术还提供了新化合物和方法，其用于治疗响应于抑制受体型酪氨酸激酶信号传导的疾病，例如响应于抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的疾病。在一个实施方案中，所述疾病为细胞增殖性疾病。本专利技术的化合物是蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂。在一个实施方案中，本专利技术的化合物是双功能抑制剂，能够抑制VEGF和HGF受体信号传导。因此，本专利技术提供了蛋白酪氨酸激酶受体信号传导，例如VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导(包括VEGF受体KDR和HGF受体c-met)的新抑制剂。在第一方面，本专利技术提供了用作激酶抑制剂的式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋(scalemic)混合物、非对映异构体和对映异构体：其中D、M、Z、Ar和G如本文定义。由于本专利技术的化合物用作激酶抑制剂，因此它们是用于研究激酶在正常和疾病状态中的作用的研究工具。在一个实施方案中，本专利技术提供了用作VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的抑制剂，且因此是用于研究在正常和疾病状态中VEGF和HGF作用的研究工具。对于“式(I)化合物”，(或相当地,“第一方面的化合物”，或“本专利技术的化合物”等)，本文中应理解为包括其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，除非另有说明。在第二方面中，本专利技术提供了组合物，其包含本专利技术的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其外消旋或非外消旋混合物、非对映异构体或对映异构体，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。例如，本专利技术提供了组合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，及其N‑氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体：其中：D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1‑5个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环基团；Z选自共价键、‑O‑、‑O‑CH2‑、‑CH2‑O‑、‑S(O)0‑2‑、‑CH2‑、‑N(R5)‑、‑N(R5)‑CH2‑和‑CH2‑N(R5)‑；Ar为5‑7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0‑4个R2基团取代；且G为基团B‑L‑T，其中B选自不存在、‑N(R13)‑、‑N(SO2R13)‑、‑O‑、‑S(O)0‑2和‑C(＝O)‑；L选自不存在、‑C(＝S)N(R13)‑、‑C(＝NR14)N(R13)‑、‑SO2N(R13)‑、‑SO2‑、‑C(＝O)N(R13)‑、‑N(R13)‑、‑C(＝O)C1‑2烷基‑N(R13)‑、‑N(R13)C1‑2烷基‑C(＝O)‑、‑C(＝O)C0‑1烷基‑C(＝O)N(R13)‑、‑C0‑4亚烷基、‑C(＝O)C0‑1烷基‑C(＝O)OR3‑、‑C(＝NR14)‑C0‑1烷基‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝O)C0‑1烷基‑C(＝O)‑和任选取代的含1‑3个包括至少一个氮的环杂原子的4‑6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且T选自‑H、‑R13、‑C0‑5烷基、‑C0‑5烷基‑Q、‑O‑C0‑5烷基‑Q、‑C0‑5烷基‑O‑Q、‑N(R13)‑C0‑5烷基‑Q、‑C0‑5烷基‑SO2‑C0‑5烷基‑Q、‑C(＝O)‑C0‑5烷基‑Q、‑C(＝S)‑C0‑5‑烷基‑Q、‑C(＝NR14)‑C0‑5‑烷基‑Q、‑C0‑5烷基‑N(R13)‑Q、‑C(＝O)‑N(R13)‑C0‑5烷基‑Q、‑C(＝S)‑N(R13)‑C0‑5烷基‑Q、‑C(＝NR14)‑N(R13)‑C0‑5烷基‑Q、‑(C0‑5烷基‑C(O))0‑1‑C0‑5烷基‑Q，其中每个C0‑5烷基任选被取代；或G为基团或G选自：其中每个R38独立地选自卤素、任选取代的C1‑C6烷基、‑C(O)NR36R39、‑C(O)O‑(CH2)nNR36R39、‑(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1‑C6烷基)、‑(CH2)jNR39(CH2)nR36、‑C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36、‑(CH2)nP(＝O)(C1‑C6烷基)2、‑(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(＝O)(C1‑C6烷基)2、‑NR13C(X1)NR13‑芳基P(＝O)(C1‑C6烷基)2和‑NR13C(X1)NR13‑杂芳基P(＝O)(C1‑C6烷基)2、‑(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、‑(CH2)jNR39(CH2)iSO(0‑2)(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)jR99、‑(CH2)jNR39(CH2)jR100，其中每个j为独立地选自0‑4的整数，n为0‑6的整数，x为1‑6的整数，每个i为独立地选自1‑3的整数，且上述R38基团的‑(CH2)i‑和‑(CH2)n‑基团任选被取代，且任选地包括碳‑碳双键或叁键，其中n为2‑6的整数；R36选自H、‑OH、C1‑C6烷基、C3‑C10环烷基、‑(CH2)n(C6‑C10芳基)、‑(CH2)n(5‑10元杂环基)和‑(CH2)nA4R37，其中每个n为独立地选自0‑6的整数，A4选自O、S、SO、SO2，且上述R36基团的烷基、环烷基、芳基和杂环基基团任选被取代，条件是当R36和R39均连接于相同的氮时，则R36和R39不都是直接通过氧与氮相连；每个R37和R41独立地选自H、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C3‑C10环烷基、‑O‑(CH2)n(C6‑C10芳基)、‑O‑(CH2)n(5‑10元杂环基)、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C2‑C6烯基、任选取代的C2‑C6炔基、任选取代的C3‑C10环烷基、任选取代的‑O‑(CH2)nA4‑C1‑C6烷基、任选取代的‑O‑(CH2)nA4‑C2‑C6烯基、任选取代的‑O‑(CH2)nA4‑C2‑C6炔基和任选取代的‑O‑(CH2)nA4‑C3‑C10环烷基；R39选自H、‑OH、C1‑C6烷基、‑C(O)‑C1‑C6烷基、‑SO2‑C1‑C6烷基、‑C(O)‑O‑C1‑C6烷基‑芳基和用于保护仲氨基团的保护基，条件是当R36和R39均连接于相同的氮时，则R36和R39不都是直接通过氧与氮相连；每个R40独立地选自H、C1‑C10烷基、‑(CH2)n(C6‑C10芳基)、C3‑C10环烷基和‑(CH2)n(5‑10元杂环基)，其中n为0‑6的整数；R99在每种情况下独立地选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑CN、‑NO2、‑...

【技术特征摘要】
2007.08.29 US 60/968,6731.式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋
和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体：
其中：
D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1-5个独立选择的R38取代；
M为任选取代的稠合杂环基团；
Z选自共价键、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-、-CH2-、-N(R5)-、-N(R5)-CH2-和-CH2-N
(R5)-；
Ar为5-7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0-4个R2基团取代；且
G为基团B-L-T，其中
B选自不存在、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-O-、-S(O)0-2和-C(＝O)-；
L选自不存在、-C(＝S)N(R13)-、-C(＝NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-、-C(＝O)N
(R13)-、-N(R13)-、-C(＝O)C1-2烷基-N(R13)-、-N(R13)C1-2烷基-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C
(＝O)N(R13)-、-C0-4亚烷基、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)OR3-、-C(＝NR14)-C0-1烷基-C(＝O)-、-C
(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)-和任选取代的含1-3个包括至少一个氮的环杂原子的4-6
元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且
T选自-H、-R13、-C0-5烷基、-C0-5烷基-Q、-O-C0-5烷基-Q、-C0-5烷基-O-Q、-N(R13)-C0-5烷基-
Q、-C0-5烷基-SO2-C0-5烷基-Q、-C(＝O)-C0-5烷基-Q、-C(＝S)-C0-5-烷基-Q、-C(＝NR14)-C0-5-
烷基-Q、-C0-5烷基-N(R13)-Q、-C(＝O)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-C(＝S)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-C
(＝NR14)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-(C0-5烷基-C(O))0-1-C0-5烷基-Q，其中每个C0-5烷基任选被取
代；
或G为基团
或G选自：
其中
每个R38独立地选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、-C(O)NR36R39、-C(O)O-(CH2)nNR36R39、-
(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36、-(CH2)
nP(＝O)(C1-C6烷基)2、-(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(＝O)(C1-C6烷基)2、-NR13C(X1)NR13-芳基P(＝
O)(C1-C6烷基)2和-NR13C(X1)NR13-杂芳基P(＝O)(C1-C6烷基)2、-(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、-(CH2)jNR39(CH2)iSO(0-2)(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)jR99、-(CH2)jNR39(CH2)jR100，
其中每个j为独立地选自0-4的整数，n为0-6的整数，x为1-6的整数，每个i为独立地选
自1-3的整数，且上述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-基团任选被取代，且任选地包括碳-碳双
键或叁键，其中n为2-6的整数；
R36选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)
和-(CH2)nA4R37，其中每个n为独立地选自0-6的整数，A4选自O、S、SO、SO2，且上述R36基团的烷
基、环烷基、芳基和杂环基基团任选被取代，条件是当R36和R39均连接于相同的氮时，则R36和
R39不都是直接通过氧与氮相连；
每个R37和R41独立地选自H、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C10环烷基、-O-(CH2)n(C6-C10芳基)、-O-
(CH2)n(5-10元杂环基)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔
基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的-O-(CH2)nA4-C1-C6烷基、任选取代的-O-(CH2)nA4-
C2-C6烯基、任选取代的-O-(CH2)nA4-C2-C6炔基和任选取代的-O-(CH2)nA4-C3-C10环烷基；
R39选自H、-OH、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基-芳基
和用于保护仲氨基团的保护基，条件是当R36和R39均连接于相同的氮时，则R36和R39不都是直
接通过氧与氮相连；
每个R40独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基和-(CH2)n(5-10元
杂环基)，其中n为0-6的整数；
R99在每种情况下独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S
(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、P(＝
O)(OH)2、-P(＝O)(C1-C6烷基)2、-SO3H-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)0-6芳基、-O
(CH2)0-6杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被取代；
R100为12-24元任选取代的含4-8个氧原子的杂脂肪环大环；
R5选自H、任选取代的(C1-C5)酰基和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基任选被取代；
R2在每种情况下独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S
(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)
R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)0-6芳基、-O(CH2)0-6杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷
基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被取代；
T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2；
每个R3独立地选自-H和R4；
R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基，每个任选被取代，
或
R3和R4与和它们相连的共同的氮一起形成任选取代的5-7元杂环基，所述任选取代的5-
7元杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子；
每个R13独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S
(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)
SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)0-6芳基、-O(CH2)0-6杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-
(CH2)0-5(杂芳基)、-(CH2)0-5(环烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任
选取代的C1-4烷基羰基，和饱和或不饱和的3-7元碳环或杂环基团，其中所述芳基、杂芳基、
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被取代；
2个R13与和它们相连的一个或多个原子一起可组合形成任选被1-4个R60取代的杂脂肪
环，其中所述杂脂肪环可具有最多4个环杂原子，且所述杂脂肪环可具有与其稠合的芳基或
杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被额外的1-4个R60取代；
R14选自基团-H、-NO2、-NH2、-N(R3)R4、-CN、-OR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的杂
脂肪环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂脂肪环，
R60选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬W克拉里奇，朱波米尔伊萨科维克，迈克尔曼尼恩，斯蒂芬雷佩尔，奥斯卡M萨维德拉，弗雷德里克高德特，战莉洁，南希Z周，弗兰克雷佩尔，罗伯特德齐尔，阿卡迪瓦斯伯格，宇野哲之，
申请(专利权)人：梅特希尔基因公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA