抗PRLR抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供了结合到催乳素受体(PRLR)的抗体和其使用方法。根据某些实施方案，本发明专利技术的抗体以高亲和力结合人类PRLR。在某些实施方案中，本发明专利技术包括结合PRLR并阻断催乳素介导的细胞信号传导的抗体。在其他实施方案中，本发明专利技术包括结合PRLR但不阻断催乳素介导的细胞信号传导的抗体。本发明专利技术的抗体可以是完全人抗体。本发明专利技术包括缀合至细胞毒性剂、放射性核素、或不利于细胞生长或增殖的其它部分的抗PRLR抗体。本发明专利技术的抗体可用于治疗各种癌症以及其他PRLR相关病症。本发明专利技术还包括抗体‑药物缀合物，所述抗体‑药物缀合物包含特异性结合I类细胞因子受体的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段缀合至细胞毒性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特异性结合催乳素受体(PRLR)的抗体和其抗原结合片段、以及包含这样的抗体的抗体-药物缀合物，以及它们的使用方法。
技术介绍
催乳素是通过与催乳素受体(PRLR)相互作用而发挥其活性的多肽生长激素。PRLR是属于I类细胞因子受体超家族的单一跨膜受体。催乳素与PRLR的结合导致受体的二聚化和细胞内信号传导。通过PRLR的信号传导与各种过程相关联，所述过程诸如为乳腺发育、哺乳、生殖和免疫调节有关。此外，已在乳腺、前列腺和其它肿瘤类型中检测到高水平的PRLR表达。PRLR信号转导的阻断已被建议作为治疗乳腺癌和前列腺癌的手段。(参见，例如，Damiano和Wasserman,2013年4月,Clin.CancerRes.19(7):1644-1650)。抗PRLR抗体例如在美国专利号7867493和7422899中被提及。尽管如此，本领域需要新的PRLR拮抗剂(如抗PRLR抗体)，用于治疗癌症和与PRLR表达和/或信号传导有关的其它病症。
技术实现思路
本专利技术提供结合人催乳素受体(PRLR)的抗体和其抗原结合片段。本专利技术的抗体特别可用于靶向表达PRLR的肿瘤细胞。本专利技术的抗PRLR抗体和其抗原结合部分，可以以未修饰的形式单独使用，或者可以作为抗体-药物缀合物或双特异性抗体的部分被包括在其中。本专利技术的抗体可以是全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)或可以仅包括抗原结合部分(例如，是Fab、F(ab’)2或scFv片段)，并且可以被修饰以实现功能，例如，消除残余效应子功能(Reddy等人，2000,J.Immunol.164:1925-1933)。本专利技术的示例性抗PRLR抗体在本文的表1和表2中列出。表1列出了示例性的抗PRLR抗体的重链可变区(HCVRs)、轻链可变区(LCVRs)、重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的氨基酸序列标识符。表2列出了示例性的抗PRLR抗体的HCVRs、LCVRs、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的核酸序列标识符。本专利技术提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合PRLR，且包含HCVR，所述HCVR包括选自表1中列出的HCVR氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合PRLR且包含LCVR，所述LCVR包括选自表1中列出的LCVR氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合PRLR，且包含HCVR和LCVR氨基酸序列对(HCVR/LCVR)，所述HCVR和LCVR氨基酸序列对包括与表1中列出的任一LCVR氨基酸序列配对的表1中列出的任一HCVR氨基酸序列。根据某些实施方案，本专利技术提供抗体或其抗原结合片段，其包括包含在表1中所列出的任一示例性抗PRLR抗体内的HCVR/LCVR氨基酸序列对。在某些实施方案中，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对选自由下述所构成的组：18/26；66/74；274/282；290/298；和370/378。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包含重链CDR1(HCDR1)，所述重链CDR1(HCDR1)包括选自表1中列出的HCDR1氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包含重链CDR2(HCDR2)，所述重链CDR2(HCDR2)包括选自表1中列出的HCDR2氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包含重链CDR3(HCDR3)，所述重链CDR3(HCDR3)包括选自表1中列出的HCDR3氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包含轻链CDR1(LCDR1)，所述轻链CDR1(LCDR1)包括选自表1中列出的LCDR1氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包含轻链CDR2(LCDR2)，所述轻链CDR2(LCDR2)包括选自表1中列出的LCDR2氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包含轻链CDR3(LCDR3)，所述轻链CDR3(LCDR3)包括选自表1中列出的LCDR3氨基酸序列中的任一种的氨基酸序列、或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的实质上类似的序列。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合PRLR，且包含HCDR3和LCDR3氨基酸序列对(HCDR3/LCDR3)，所述HCDR3和LCDR3氨基酸序列对包括与表1中列出的任一LCDR3氨基酸序列配对的表1中列出的任一HCDR3氨基酸序列。根据某些实施方案，本专利技术提供抗体或其抗原结合片段，其包括包含在表1中所列出的任一示例性抗PRLR抗体内的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对。在某些实施方案中，所述HCDR3/LCDR3氨基酸序列对选自由下述所构成的组：24/32；72/80；280/288；296/304和376/384。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合PRLR，且包括包含在表1中所列出的任一示例性抗PRLR抗体内的六个CDR的组(set)(即，HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)。在某些实施方案中，所述HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3氨基酸序列的组选自由下述所构成的组：20-22本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合催乳素受体(PRLR)，其中所述抗体或其抗原结合片段具有选自由下述所构成的组中的一种或多种性质：(i)在37℃，以由表面等离振子共振测定的小于约4.0nM的KD，结合单体人类PRLR；(ii)在37℃，以由表面等离振子共振测定的大于约5分钟的t1/2，结合单体人类PRLR；(iii)在37℃，以由表面等离振子共振测定的小于约250pM的KD，结合二聚的人类PRLR；(iv)在37℃，以由表面等离振子共振测定的大于约55分钟的t1/2，结合二聚的人类PRLR；和(v)以小于约1.3nM的IC50阻断表达人类PRLR的细胞中的催乳素介导的信号转导。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.21 US 61/868,185;2014.06.16 US 62/012,440;1.分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合催乳素受体
(PRLR)，其中所述抗体或其抗原结合片段具有选自由下述所构成的组中的一种或多种性
质：
(i)在37℃，以由表面等离振子共振测定的小于约4.0nM的KD，结合单体人类PRLR；
(ii)在37℃，以由表面等离振子共振测定的大于约5分钟的t1/2，结合单体人类PRLR；
(iii)在37℃，以由表面等离振子共振测定的小于约250pM的KD，结合二聚的人类PRLR；
(iv)在37℃，以由表面等离振子共振测定的大于约55分钟的t1/2，结合二聚的人类
PRLR；和
(v)以小于约1.3nM的IC50阻断表达人类PRLR的细胞中的催乳素介导的信号转导。
2.分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合至细胞表面表达的
催乳素受体(PRLR)，但不阻断表达PRLR的细胞中的催乳素介导的信号转导。
3.分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合至细胞表面表达的
催乳素受体(PRLR)并阻断表达PRLR的细胞中的催乳素介导的信号转导。
4.如权利要求3所述的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段
以小于约1.3nM的IC50阻断表达人类PRLR的细胞中的催乳素介导的信号转导。
5.分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合催乳素受体
(PRLR)，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)具有如表1中所列出的氨基酸序列的重链
可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)；和(b)具有如表1中所列出的氨基酸序列的轻链可变区
(LCVR)的互补决定区(CDR)。
6.如权利要求5所述的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包
含：具有如表1中所列出的氨基酸序列的HCVR和具有如表1中所列出的氨基酸序列的LCVR。
7.抗体-药物缀合物(ADC)，所述抗体-药物缀合物包含缀合到细胞毒性剂、特异性地结
合人类催乳素受体(PRLR)的抗体或其抗原结合片段，其中，所述ADC抑制表达PRLR的细胞的
生长。
8.抗体-药物缀合物(ADC)，所述抗体-药物缀合物包含缀合到细胞毒性剂的权利要求
1-7中任一项所限定的抗体或其抗原结合片段。
9.如权利要求8所述的ADC，其中所述细胞毒性剂是类美登素。
10.如权利要求9所述的ADC，其中所述类美登素是DM1、DM4、或它们的衍生物。
11.如权利要求9或10所述的ADC，其中所述类美登素通过可切割的连接子而连接到所
述抗体。
12.如权利要求9或10所述的ADC，其中所述类美登素通过不可切割的连接子而连接到
所述抗体。
13.如权利要求7或8所述的ADC，其中所述细胞毒性剂是澳瑞他汀。
14.如权利要求7至13中任一项所述的ADC，其中，所述ADC以小于5nM的IC50杀死细胞，所
述细胞以超出背景低于30倍的表达水平表达PRLR。
15.如权利要求14所述的ADC，其中，所述ADC以小于5nM的IC50杀死细胞，所述细胞以超
出背景低于20倍的表达水平表达PRLR。
16.如权利要求14所述的ADC，其中，所述ADC以小于5nM的IC50杀死细胞，所述细胞以超
出背景高于12倍但超出背景低于30倍的表达水平表达PRLR。
17.如权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗原结合片段，或如权利要求7至16中任一
项所述的ADC，其中，所述抗体或其抗原结合片段与参照抗体竞争结合到PRLR，所述参照抗
体包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对选自由下述所构成的组：SEQ
IDNOs:18/26；66/74；274/282；290/298；和370/378。
18.如权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗原结合片段，或如权利要求7至16中任一
项所述的ADC，其中，所述抗体或其抗原结合片段结合到与参照抗体相同的表位，所述参照
抗体包含HCVR/LC...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·帕帕多普洛斯，加文·瑟斯顿，杰西卡·科什纳，马库斯·凯利，托马斯·尼托利，弗兰克·德尔菲诺，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US