本发明专利技术涉及一种超临界抗溶剂结晶技术制备尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球的方法。制备得到具有缓释效果的尼美舒利缓释微球。通过改变药物溶剂种类、溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等可有效的控制药物复合微球的粒径，制备得到微粒粒径在1～10μm范围。通过本发明专利技术方法制备得到的药物缓释微球有效的提高了药物溶解度以及药物缓释性能。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备尼美舒利-左旋聚乳酸缓释微球的方法，具体来说是应用超临界流体技术制备尼美舒利-左旋聚乳酸缓释微球的方法。
技术介绍
尼美舒利是一种非甾体抗炎药。尼美舒利主要用于解热镇痛、抗炎，治疗风湿痛、头痛、外伤痛，癌症疼痛等，而且因消化道副作用较小而被临床广泛接受。尼美舒利对于食管癌、结肠癌和肝癌等多种肿瘤细胞的抗增殖和诱导凋亡的作用。被认为是一个起效快、疗效好、安全性高，具有良好发展前景的非甾体抗炎药。尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚相比解热镇痛作用起效更快。但该药对中枢神经和肝脏造成损伤的案例时常出现；近年来，国外已出现多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的病例报告。为降低尼美舒利药物毒副作用，将尼美舒利制备成缓释微球，使药物的缓慢释放，延长吸收和分布及作用的时间，减少血药浓度忽高忽低带来的副作用。其次，药物载体的加入，能够增加难溶药物的溶解度，提高药物生物利用度。聚乳酸(PLLA)是一种具有优良的生物相容性及生物可降解性的聚合物。PLLA在体内代谢最终产物是CO2和H2O，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，不会在重要器官聚集。它不仅可以实现药物靶向传输，还可提高药物的生物利用度，调节释药速度等从而满足多种实际需要，因此成为近年来新剂型研究的热点。微胶囊制备药物的方法有乳化-溶剂挥发法，喷雾干燥法，球磨研磨法等。这些传统方法存在着诸多难以解决的问题，比如包封率低，产物粒径大且分布较宽等等。这些问题导致了产物的分离和纯化困难，以及产物的生物利用度低等缺点。随着实际生产要求的提高，有待研发新的工艺改善药物载体纯度、微粒粒径及粒度分布等问题。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种制备尼美舒利-左旋聚乳酸药物缓释微球的方法，具体是采用压缩抗溶剂沉淀法(PCA)法来制备尼美舒利-左旋聚乳酸药物缓释微球延长药物作用时间。从而减少药物毒副作用。其次制备得到的药物缓释微球的溶解度也得到了大大的提升。本专利技术具体步骤如下；(1)反应釜的预处理通过低温恒温槽将CO2通入反应釜中，并达到预定的温度和压力；(2)制备溶有药物的聚合物溶液将聚合物和药物溶入溶剂中，得到溶有药物的聚合物溶液并超声震荡5min，形成充分溶解均匀的聚合物溶液；聚合物溶液的浓度为5～60mg/mL，药物浓度为1～10mg/mL；(3)将步骤(2)中得到的溶有药物的聚合物溶液通过高效液相泵，用喷嘴喷入步骤(1)的反应釜中，进样速度为0.5-3mL/min，在进样过程中溶剂发生膨胀，溶解能力降低被CO2带走，从而使有机溶剂中原有溶质过饱和形成粉末状沉淀。(4)进样完毕后，继续通入CO2带走残留的溶剂，保持压力温度不变，通入CO2洗涤残留溶剂的时间为30～120分钟；(5)减压放空，得到产物。本专利技术在制备过程中二氧化碳处于超临界状态。为使二氧化碳处于超临界状态，制备时温度为32-50℃，压力为7-18MPa。制备出的药物复合微球形貌均一，粒径分布均匀，药物载药量较高。本专利技术中，所述有机溶剂要求其沸点较低，且在120℃以下无热分解现象，例如二氯甲烷，二甲基亚砜，氯仿。本专利技术工艺简单且操作方便，无环境污染，产品收率高。本专利技术溶有药物的聚合物溶液进样流速在0.5～3mL/min，CO2流量为2～5L/min。本专利技术方法制备得到的尼美舒利-左旋聚乳酸粒径在1～10μm。通过本专利技术PCA法制得的尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球缓释性能良好。通过溶出度测试，微球在PBS中释放，第1d累计释药31.12％，第5天累计释放82.61％，呈现缓慢释放性能，尼美舒利累计释放率也明显高于尼美舒利原料药。附图说明图1是PCA过程的装置示意图；1-CO2泵，2-CO2储罐，3-低温恒温槽，4-CO2预膨胀储罐，5-高效液相泵，6-结晶釜，7-放空阀，8-微调阀，9-溶剂回收器，10-转子流量计图2尼美舒利原料药与尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球溶出度曲线；图3尼美舒利原料药与尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球的SEM图；(1)尼美舒利原料药，(2)尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球；具体实施方式如图1装置图所示，首先对检查整个实验系统的气密性。然后开启低温恒温槽并启动CO2储存罐和结晶釜的加热控制器，设定相应的温度。当温度稳定后，设定CO2储罐和结晶釜内需要达到的压力，并打开CO2钢气瓶和结晶釜顶部的CO2进气阀，通过低温恒温槽使CO2降温，同时经过空气压缩泵压缩，使得CO2进入储气罐，在储气罐内预热的CO2从釜顶进入结晶釜内，此时结晶釜内压力不断升高。升压过程中同时打开CO2出口阀门，调节微调阀，排除空气5分钟。待结晶釜内压力和温度都达到预设值并稳定后，打开CO2出口阀门，保持恒定的排气量。然后打开高效液相泵，将预先配置好的溶有尼美舒利的聚合物溶液以设定的流速输送至结晶釜内。待溶液进样完毕后，停止高效液相泵，继续通入CO2气体30min以上，从而排除结晶釜内残留有机溶剂。最后关闭CO2进口阀，开始降压，待压力降为零，取出结晶釜内样品。实施例：称取尼美舒利原料药100mg，左旋聚乳酸500mg，溶于20mL二氯甲烷配置成溶液。设定结晶釜内压力10MPa、温度40℃，并排除釜内空气。待压力温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在8L/min，启动高效液相泵，溶液以0.8mL/min的速度输入结晶釜内，待溶液完全进入结晶釜内，保持进出气30min以上。随后关闭CO2进口阀，降压并取出样品。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种采用超临界流体技术制备尼美舒利‑左旋聚乳酸复合微球的新技术，其特征在于，抗炎药物尼美舒利与左旋聚乳酸包合并结合超临界CO2结晶装置制备得到了生物利用度更高的药物新剂型，通过改变操作过程变量如溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等，从而控制微粒形貌、粒度分布等。
【技术特征摘要】
1.一种采用超临界流体技术制备尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球的新技术，其特征在
于，抗炎药物尼美舒利与左旋聚乳酸包合并结合超临界CO2结晶装置制备得到了生物利用
度更高的药物新剂型，通过改变操作过程变量如溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进
样流速等，从而控制微粒形貌、粒度分布等。
2.如权利1所述的制备尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球的方法，其特征在于使用二氯甲
【专利技术属性】
技术研发人员：王志祥，印东航，黄德春，缪虹刚，刘尚德，王为彦，程月，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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