本发明专利技术提供式(I)的偶合物制备方法和其作为治疗高血糖、高血脂、肥胖症、细菌感染、消化性溃疡、关节炎、心力衰竭、心律失常、血小板聚集、高血压等药物中的应用。通过药理学方面实验发现，该偶合物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是二乙酰大黄酸药物所不具备的，具体地该偶合物在动物实验中显示出优异调节大鼠血糖、细菌感染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及食品制药
，具体涉及一种普利类小檗碱偶合物在治疗高血压、调节血压产品中的应用。
技术介绍
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。传统上，双乙酰大黄酸是一种新的白介素抑制剂，用于缓解和改变骨关节炎症状和病情的慢性作用。CN1395484公开了双乙酰大黄酸或其可药用偶合物用于制备牛皮癣及其相关疾病。CN102526013公开了一种药用组组合物及其用途，该药物组合物含有双乙酰大黄酸，显示了优异的预防和治疗各种原因导致的粘膜损伤。糖尿病患者由于胰岛素的缺乏，体内同时会表现出一系列代谢紊乱的并发症。重要的生命器官，如心脏、肾脏、外周神经组织及视网膜等可能出现严重的结构与功能的损伤，其中糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，而糖尿病肾病是慢性肾功能不全终末期肾衰(即尿毒症)的主要原因之一。糖尿病肾病迄今为止，仍缺乏行之有效的治疗药物。然而由于二乙酰大黄酸的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，二乙酰大黄酸药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高二乙酰大黄酸药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
技术实现思路
：本专利技术提供式(I)的偶合物制备方法和其作为治疗高血糖、高血脂、肥胖症、细菌感染、消化性溃疡、关节炎、心力衰竭、心律失常、血小板聚集、高血压等药物中的应用。通过药理学方面实验发现，该类偶合物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是二乙酰大黄酸药物所不具备的，具体地该类偶合物在动物实验中显示出优异调节大鼠血糖、细菌感染。本专利技术提供式(I)的偶合物，结构如下：其特征在于式(I)中，R为R1＝HC1～C18支链或支链烷烃1.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，在60-70℃加热搅拌1-5h；(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。2.所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.1；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液，优选40％-70％乙醇溶液。3.所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液，优选40％-70％乙醇溶液。4.所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。本专利技术提供式(I)的偶合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗细菌感染、高血糖及其并发症。具体实施例通过以下实施例以更好的说明本专利技术。但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例1二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱3.7g，加入500ml三口烧瓶中，加入50％乙醇100ml，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.7g二乙酰大黄酸，保持此温度搅拌1-5h，降温至室温，析晶、过滤、干燥，即得二乙酰大黄酸小檗碱偶合物5.8g，收率82％。实施例2二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱3.7g，加入500ml三口烧瓶中，加入60％乙醇100ml，用3mol/l的氢氧化钾调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.9g二乙酰大黄酸，保持此温度搅拌1-5h，降温至室温，析晶、过滤、干燥，即得二乙酰大黄酸小檗碱偶合物6.1g，收率87％。实施例3二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱3.7g，加入500ml三口烧瓶中，加入60％乙醇100ml，用3mol/l的碳酸钾调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.0g二乙酰大黄酸，保持此温度搅拌1-5h，降温至室温，析晶、过滤、干燥，即得二乙酰大黄酸小檗碱偶合物6.3g，收率89％。实施例4二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱3.7g，加入500ml三口烧瓶中，加入60％乙醇100ml，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入7.4g二乙酰大黄酸，保持此温度搅拌1-5h，降温至室温，析晶、过滤、干燥，即得二乙酰大黄酸小檗碱偶合物6.3g，收率89％。实施例5二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱3.7g，加入500ml三口烧瓶中，加入60％乙醇100ml，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入11g二乙酰大黄酸，保持此温度搅拌1-5h，降温至室温，析晶、过滤、干燥，即得二乙酰大黄酸小檗碱偶合物6.2g，收率88％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4+337.12found337.15；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC19H11O8368.05found368.06。实施例6二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的体外抗菌活性金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌的配制浓度均为2000μg/ml，抗菌过程中设有相应溶解基质对照，采用琼脂平板扩散法和试管稀释法测定。MIC测定方法：取无菌试管13支，排成一排，除第1管加入1.8MH用肉汤稀释1000倍的菌液，其余每管加入MH肉汤1ml，在第1管加入抗菌药物原液0.2ml混匀，然后吸取1ml至第2管，混匀后再吸取1m本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术提供式(I)的偶合物，结构如下：其特征在于式(I)中，R为R1＝H C1～C18支链或支链烷烃。
【技术特征摘要】
1.本发明提供式(I)的偶合物，结构如下：
其特征在于式(I)中，R为
R1＝HC1～C18支链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，在
60-70℃加热搅拌1-5h；
(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小
檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.1；其中无机碱为氢氧化
钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种以上；溶
液为0-10...
【专利技术属性】
技术研发人员：高永好，何勇，封保龙，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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