新药物制剂制造技术

特别地提供包含纳米颗粒形式的(i)4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺和稳定剂的药物水性纳米混悬液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及已知抗菌剂的新的药物纳米混悬液。本专利技术还涉及用于制备这类纳米混悬液的方法及其在治疗微生物感染中的用途。专利技术背景抗生素抗性病原体的出现已经成为严重的全世界的健康护理问题，因为一些感染目前由多重耐药微生物导致，它们不再对目前可得到的治疗有响应。细菌脂肪酸生物合成(FASII系统)已经产生了用于研发新的抗菌剂和抗寄生虫药的重大意义(Rock等人J.Biol.Chem.2006，281，17541；Wright和ReynoldsCurr.Opin.Microbiol.2007，10，447)。基于一些细菌和寄生虫中分散酶的细菌脂肪酸生物合成途经中的成分的有机化基本上不同于哺乳动物中的多功能FASI系统，因此，能够具有选择性抑制的良好前途。在细菌FASII系统中的许多酶的完全高保守程度也应当能够研发广谱抗菌剂和抗寄生虫药。在细菌FASII系统中的所有单功能酶中，FabI代表负责脂肪酸生物合成延伸循环的最终步骤的烯酰-ACP还原酶。使用辅因子NAD(P)H作为氢化物源，FabI将反式-2-烯酰-ACP中间体中的双键还原成相应的酰基-ACP产物。已经证实该酶构成主要病原体例如大肠杆菌(E.coli)(Heath等人J.Biol.Chem.1995，270，26538；Bergler等人Eur.J.Biochem.1996，242，689)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)(Heath等人J.Biol.Chem.2000，275，4654，Escaich等人AAC2011，55(10)，4692，Gerusz等人JMC2012，55，9914)的主要靶标，然而，例如，已经从肺炎链球菌(S．pneumoniae)(Heath等人Nature2000，406，145)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis)(Heath等人J.Biol.Chem.2000，275，40128)中分离的其它的同种型例如FabK和FabL。尽管FabK在结构上和机械方面与FabI无关(Marrakchi等人BiochemJ.2003，370，1055)，但是FabI与FabL(枯草芽孢杆菌)、InhA(结核分枝杆菌(M.tuberculosis))和PfENR(恶性疟原虫(P.falciparum))的相似性仍然提供了有意义的活性谱的机会(Heath等人Prog.LipidRes.2001，40，467)。文献中还报道了几种FabI抑制剂(Tonge等人Acc.Chem.Res.2008，41，11)。它们中的一些，例如活化形式的(Tonge等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003，100，13881)重氮烃基硼(Baldock等人Science1996，274，2107)和异烟肼通过共价修饰辅因子NAD+起作用。然而，一些缺陷与这些产物相关。重氮烃基硼因其内在毒性而仅在实验方面使用(Baldock等人Biochem.Pharmacol.1998，55，1541)，而异烟肼是限于治疗敏感性肺结核的前药。异烟肼需要通过氧化氢诱导型酶活化这一事实(Schultz等人J.Am.Chem.Soc.1995，117，5009)因缺乏活化或增加的解毒而促进抗性的可能性(Rosner等人Antimicrob.AgentsChemother.1993，37，2251和1994，38，1829(文献同上))。其它抑制剂通过与酶-辅因子复合物的非共价相互作用起作用。例如，已经发现广泛使用的具有广谱抗微生物活性的消费品防腐剂三氯生为可逆的大肠杆菌FabI的紧密结核抑制剂(Ward等人Biochemistry1999，38，12514)。有关该化合物的静脉内毒理学研究表明对大鼠的LD50为29mg/kg，显然排除了静脉内注射(Lyman等人Ind.Med.Surg.1969，38，42)。报道了基于三氯生的2-羟基二苯基醚核的衍生物(Tonge等人J.Med.Chem.2004，47，509，ACSChemBiol.2006，1，43和Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3029；Surolia等人Bioorg.Med.Chem.2006，14，8086和ibid2008，16，5536(文献同上)；Freundlich等人J.Biol.Chem.2007，282，25436)和其它基于不同种类高流通量衍生的模板的抑制剂(Seefeld等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2241和J.Med.Chem.2003，46，1627；Heerding等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2061；Miller等人J.Med.Chem.2002，45，3246；Payne等人Antimicrob.AgentsChemother.2002，46，3118；Sacchettini等人J.Biol.Chem.2003，278，20851；Moir等人Antimicrob.AgentsChemother.2004，48，1541；Montellano等人J.Med.Chem.2006，49，6308；Kwak等人Int.J.Antimicro.Ag.2007，30，446；Lee等人Antimicrob.AgentsChemother.2007，51，2591；Kitagawa等人J.Med.Chem.2007，50，4710，Bioorg.Med.Chem.2007，15，1106和Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，4982；Takahata等人J.Antibiot.2007，60，123；Kozikowski等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3565)，但是，这些抑制剂中无一成功地作为药物。有意义地，这些抑制剂的一些种类对FabI和FabK展示出活性：对于基于4-吡啶酮的苯基咪唑衍生物的双向化合物主要是FabK(Kitagawa等人J.Med.Chem.2007，50，4710)，对于吲哚衍生物主要是FabI(Payne等人Antimicrob.AgentsChemother.2002，46，3118；Seefeld等人J.Med.Chem.2003，46，1627)。然而，对于第二种酶的中度活性可以证实这类化合物的缺陷，因为它可能因附加的选择压力而导致抗性机制的增加(Tonge等人Acc.Chem.Res.2008，41，11)。尽管FabI作为抗菌剂/抗寄生虫药具有吸引力，但本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物水性纳米混悬液，其包含纳米颗粒形式的4‑(4‑乙基‑5‑氟‑2‑羟基苯氧基)‑3‑氟苯甲酰胺和稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.20 GB 1400951.8;2013.08.29 US 61/871,590;21.药物水性纳米混悬液，其包含纳米颗粒形式的4-(4-乙基-5-氟-2-羟
基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺和稳定剂。
2.根据权利要求1的药物水性纳米混悬液，其中所述稳定剂是表面活
性剂或表面活性剂聚合物。
3.根据权利要求2的药物水性纳米混悬液，其中所述稳定剂是聚乙烯
吡咯烷酮。
4.根据权利要求1-3任一项的药物水性纳米混悬液，其基本上不含
环糊精。
5.根据权利要求1-4任一项的药物水性纳米混悬液，其中该纳米混
悬液的体积中位直径(Dv(0.50))约为0.050μm-约0.600μm。
6.根据权利要求1-5任一项的药物水性纳米混悬液，其中4-(4-乙基
-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺在该纳米混悬液中的浓度至少为20
mg/mL，例如至少30mg/mL、至少40mg/mL、至少50mg/mL、至少60
mg/mL、至少70mg/mL或至少80mg/mL。
7.根据权利要求1-6任一项的药物水性纳米混悬液，还包含张度调
节剂。
8.根据权利要求7的药物水性纳米混悬液，其中所述张度调节剂选自
NaCl、甘露醇和葡萄糖。
9.根据权利要求1-8任一项的药物水性纳米混悬液，其具有约250
mOsm/kg-约350mOsm/kg、例如约280mOsm/kg-约320mOsm/kg的
重量摩尔渗透压浓度。
10.根据权利要求1-9任一项的药物水性纳米混悬液，其中该纳米混
悬液是等渗的。
11.根据权利要求1-10任一项的药物水性纳米混悬液，其中该纳米
混悬液对用至多40kGy的γ射线照射保持稳定。
12.根据权利要求1-10任一项的药物水性纳米混悬液，其中该纳米

\t混悬液在25℃和60％RH可稳定地储存至多6周。
13.根据权利要求1-12任一项的药物水性纳米混悬液，其用于胃肠
外施用。
14.根据权利要求13的药物水性纳米混悬液，其用于静脉内施用。
15.根据权利要求1-14任一项的药物水性纳米混悬液，还包含一种
或多种另外的药物。
16.根据权利要求15的药物水性纳米混悬液，其中另外的药物是抗菌
剂。
17.根据权利要求16的药物水性纳米混悬液，其中抗菌剂选自碳青霉
烯类、氨基糖苷类、多黏菌素类、甘氨酰环素、利福平和舒巴坦。
18.根据权利要求1-17任一项的药物水性纳米混悬液，可通过对颗
粒4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺在水中的混悬液进行湿磨得
到。
19.根据权利要求1-17任一项的药物水性纳米混悬液，可通过对
4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺的纳米颗粒进行受控沉淀得
到。
20.根据权利要求1-19任一项的药物水性纳米混悬液，其用于疗法。
21.根据权利要求1-19任一项的药物水性纳米混悬液，其用于治疗
微生物感染。
22.根据权利要求1-19任一项的药物水性纳米混悬液在制备用于治
疗微生物感染的药物中的用途。
23.治疗微生物感染的方法，包括对受试者施用治疗有效量的根据权
利要求1-19任一项的药物水性纳米混悬液。
24.用于根据权利要求21的药物水性纳米混悬液、根据权利要求22
的用途或根据权利要求23的治疗方法，其中所述微生物感染是由如下微生
物对人或动物造成的感染：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，包括
多元抗药株，例如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、抗甲氧西林金
黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素-中间体金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉

\t素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter
baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、肺炎衣原体
(Chlamydophilapneumoniae)、大肠...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·盖鲁斯，C·毛泽，F·范戴克，D·阿梅耶，
申请(专利权)人：FAB药物股份公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR