一种2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法技术

一种2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的合成方法，包括：将2‑氯甲基环氧丙烷与1，3‑二氟苯混合，催化剂下反应，得2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑氯‑3‑丙醇，将其与硫酸氢钾和氯苯混合反应，获得1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯；将1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应，获2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯；将2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水的混合溶剂中，然后与硼氢化物反应，获得产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇；将2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇与酯化酶、异丁酸酐混合反应，获得目标产物；具体的合成路径为：

【技术实现步骤摘要】
201610191035

【技术保护点】
一种2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的合成方法，其特征在于：步骤包括：(1)将2‑氯甲基环氧丙烷与1，3‑二氟苯混合，在催化剂的作用下进行反应，获得2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑氯‑3‑丙醇；(2)将步骤(1)获得2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑氯‑3‑丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应，获得1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯；(3)将步骤(2)获得的1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应，获得产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯；(4)将步骤(3)获得的2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，然后与硼氢化物反应，获得产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇；(5)将步骤(4)获得的2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇与酯化酶、异丁酸酐混合反应，获得目标产物2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯；具体的合成路径为：

【技术特征摘要】
1.一种2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方
法，其特征在于：步骤包括：
(1)将2-氯甲基环氧丙烷与1，3-二氟苯混合，在催化剂的作用下进行反应，获得2-(2，
4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇；
(2)将步骤(1)获得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应，获得
1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；
(3)将步骤(2)获得的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应，获
得产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；
(4)将步骤(3)获得的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于异
丙醇和水所形成的混合溶剂中，然后与硼氢化物反应，获得产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-
丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；
(5)将步骤(4)获得的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇与酯化酶、异
丁酸酐混合反应，获得目标产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-
1-基]酯；
具体的合成路径为：
2.根据权利要求1所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-
基]酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)具体为：将2-氯甲基环氧丙烷与1，3-二氟苯在4～-
5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应5-12小时；然后反应体
系升温到45-70℃继续反应2-4小时；反应完毕后，在4～-5℃下将反应体系混合物加入到盐
酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取2-4次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然
后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，除
掉二氯甲烷后得油状产物2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇；步骤(2)具体为：将步骤(1)制
备的2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流8-15小时；反应
完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液除掉氯苯后得油状产物1-
(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。
3.根据权利要求2所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-
基]酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中2-氯甲基环氧丙烷、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔
比为：1～1.2:1:1～1.2；催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁或浓硫酸，催化剂分为3-6批
加入；步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以2-氯甲基环氧丙烷
计，2-氯甲基环氧丙烷在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml；步骤(1)中每次二
氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3。
4.根据权利要求2所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-
基]酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾的
摩尔比为1:1-1.5；步骤(2)中2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为
0.15-0.30mol/300ml。
5.根据权利要求1所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-
基]酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)具体为：将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，
4-二氟苯取溶解于二甲基亚砜中...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆成才，郑培灿，
申请(专利权)人：浙江大学宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33