AHU377的晶型及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及一种AHU377的晶型及其制备方法与用途。本发明专利技术提供了AHU377的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，并且晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的稳定性好，引湿性低，除杂能力强，提纯效果好，具有很强的经济价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学医药领域，特别涉及AHU377的晶型及其制备方法与用途。
技术介绍
AHU377，化学名称为(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，其结构式如式(I)：专利US5354892A首次公开了AHU377结构及其钠盐的制备方法；但该专利中并未涉及AHU377晶型。专利CN102702119A公开了一种双重作用的复合物LCZ696，结构式如式(II)所示。该复合物以AHU377和缬沙坦为活性成分，两种活性成分之间通过氢键连接。专利也公开了AHU377或其盐用于制备LCZ696的方法。LCZ696临床证实可用于治疗多种心血管和/或肾脏疾病，临床数据表明LCZ696有望成为抗心衰治疗的首选药物。专利技术人总结现有技术，发现室温下AHU377是以稠状物形式存在，在工业化生产LCZ696过程中，稠状物AHU377原料的转移和定量具有难以克服的操作困难。现有技术只能通过先将AHU377制备成固体盐来达成物料转移和精确定量的目的，但后续制备LCZ696仍需破盐成AHU377游离酸。现有工艺不但操作繁琐，也引入了大量杂质离子，不利于工艺质量控制。基于现有技术的问题，寻找到AHU377的固体形式，便于LCZ696制备工艺中精确定量和转移、避免引入杂质离子以及简化工艺过程具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种适于药物研究和工业化生产的AHU377的新晶型。为解决以上技术问题，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的一个目的是提供一种AHU377晶型III，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为6.1°±0.2°,13.2°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。根据本专利技术的一个具体方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2处均具有特征峰。根据本专利技术的另一个具体方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。根据一个最优选地方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°，15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。本专利技术中，所述的晶型Ⅲ为半甲苯溶剂合物。其中，所述的半甲苯溶剂合物是指参与构成晶体晶格的甲苯的摩尔数为式(I)化合物的摩尔数的0.5倍。还优选地，所述的晶型Ⅲ在被加热至150℃附近时，具有约9～10％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图2所示。还优选地，所述的晶型Ⅲ在被加热至45.7～50.5℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图3所示。本专利技术的第二个目的是提供一种所述的AHU377晶型III的制备方法，该方法以合成AHU377的产物溶液为起始物，所述合成AHU377产物溶液包含AHU377和合成AHU377时使用的反应溶剂，所述方法包括以下步骤：(a)向所述产物溶液中加入甲苯，然后进行减压蒸馏以尽可能除去体系中的所述反应溶剂，然后选择性地向体系中加入甲苯，降至室温以下，再加入反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；或者，直接对所述AHU377的产物溶液进行减压蒸馏除去反应溶剂得到油状物，再向油状物中加入甲苯并加热使油状物溶解，最后降至室温以下，加入所述反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；(b)将固体湿品置于温度40℃以下进行干燥以得到所述AHU377晶型III。进一步地，所述的反溶剂可以为例如选自正庚烷、混合庚烷、环己烷中的一种或多种的组合。优选地，所述的反应溶剂的沸点低于甲苯的沸点。常用的反应溶剂如二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯等。根据本专利技术的一个具体方面，步骤(a)中，加入反溶剂后，搅拌熟化8小时以上，过滤，用反溶剂淋洗，得到固体湿品，所述方法还包括在实施一次步骤(a)和(b)之后，再重复进行一次或多次结晶，所述结晶是将前一步获得的干燥产物加热溶解于甲苯中，然后冷却至室温以下，加入反溶剂进行析晶，最后将析出晶体过滤后用反溶剂淋洗，干燥。优选地，在45～55℃下进行所述减压蒸馏。优选地，在10～25℃下进行析晶。本专利技术的第三个目的是提供一种AHU377晶型IV，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°,5.7°±0.2°,17.8°±0.2°处具有特征峰。根据本专利技术的一个具体方面，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°处均具有特征峰。根据本专利技术的另一个具体方面，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°处均具有特征峰。根据一个最优选地方面，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°，19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，所述的晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图基本上与图5一致。本专利技术中，所述的晶型Ⅳ为单甲苯溶剂合物。其中，所述的单甲苯溶剂合物是指参与构成晶体晶格的甲苯的摩尔数为式(I)化合物的摩尔数相等。还优选地，所述的晶型Ⅳ在被加热至180℃附近时，具有约17本文档来自技高网...

【技术保护点】
AHU377晶型III，AHU377结构式如式(I)所示：其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为6.1°±0.2°,13.2°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.AHU377晶型III，AHU377结构式如式(I)所示：
其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为6.1°±
0.2°,13.2°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°中的一处或多
处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°处均具有特征
峰。
4.根据权利要求1所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°中的一处或
多处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征
峰。
6.根据权利要求1所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°，15.9°±
0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处具有特征峰。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ为半
甲苯溶剂合物。
8.一种如权利要求1至7中任一项所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：所述
方法以合成AHU377的产物溶液为起始物，所述合成AHU377产物溶液包含AHU377和合成
AHU377时使用的反应溶剂，所述方法包括以下步骤：
(a)向所述产物溶液中加入甲苯，然后进行减压蒸馏以尽可能除去体系中的所述反应
溶剂，然后选择性地向体系中加入甲苯，降至室温以下，再加入反溶剂，进行析晶并分离得
到固体湿品；或者，直接对所述AHU377的产物溶液进行减压蒸馏除去反应溶剂得到油状物，
再向油状物中加入甲苯并加热使油状物溶解，最后降至室温以下，加入所述反溶剂，进行析
晶并分离得到固体湿品；
(b)将固体湿品置于温度40℃以下进行干燥以得到所述AHU377晶型III。
9.根据权利要求8所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：所述的反溶剂为选
自正庚烷、混合庚烷、环己烷中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求8所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为
沸点低于甲苯的沸点的溶剂。
11.根据权利要求8或9或10所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：步骤(a)
中，加入反溶剂后，搅拌熟化8小时以上，过滤，用反溶剂淋洗，得到固体湿品，所述方法还包
括在实施一次步骤(a)和(b)之后，再重复进行一次或多次结晶，所述结晶是将前一步获得
的干燥产物加热溶解于甲苯中，然后冷却至室温以下，加入反溶剂进行析晶，最后将析出晶
体过滤后用反溶剂淋洗，干燥。
12.AHU377晶型IV，AHU377的结构式如式(I)所示：
其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±
0.2°,5.7°±0.2°,17.8°±0.2°处具有特征峰。
13.根据权利要求12所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°中的一处或
多处具有特征峰。
14.根据权利要求13所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得
的X射线粉末衍射图在2theta值为23.1°±0.2°,24.9...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，陆飞，张良，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32