用于治疗癌症的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的组合物和方法。在一些实施方案中，本发明专利技术涉及可调节CDX2‑KLF4信号传导路径中的组分用以治疗骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病(ATLL)、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓瘤或其组合、或与CDX2‑KLF4信号传导路径的异常活性相关的病状的药剂用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月4日提交的美国临时申请号61/887,285、2013年12月20日提交的美国临时申请号61/919,023、2014年6月26日提交的美国临时申请号62/017,505以及2014年8月15日提交的美国临时申请号62/037,868的权益，所述临时申请全部据此以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术大体上涉及用于治疗癌症的组合物和方法。专利技术背景已开发用于治疗各种癌症的许多药物或药物候选物，包括一些小分子化合物。然而，当前针对许多癌症的治疗在患有特定子组的癌症的患者中并非十分有效，或在所述患者中或一般来说毒性太大。骨髓增生异常综合征(MDS)是一组影响骨髓和血液的疾病。一些类型的MDS是轻度和易于管理的，而其它类型是重度和危及生命的。骨髓增生异常综合征(MDS)很少会被治愈；大多数患者从未得到实际上完全治疗。当前对MDS的治疗基于支配疾病进程的特定阶段的疾病的时期和机理。骨髓移植已用于具有不良预后或晚期MDS的患者中。Epstein和Slease，1985，Surg.Ann.17：125。然而，由于涉及创伤性手术，所以这个类型的疗法对于供者和接受者均是疼痛的，并且可对接受者导致重度乃至致命性并发症，特别是在同种异体移植的情况下并且产生相关移植物抗宿主疾病(GVHD)。因此，GVHD的风险限制骨髓移植用于患有另外致命性疾病的患者。此外，因为大多数患者是年长的，并且仅少许年轻MDS患者将具有匹配供者，所以骨髓移植的使用受到限制。对更有效用于治疗MDS和它的相关病症的方法仍然存在需要。轻度MDS可随时间变得更加严重。它也可发展成快速进展性重度白血病，即急性髓细胞白血病(AML)。AML是一个子组的白血病。它是最常见形式的成人白血病(血癌)，在5年之后的存活率＜20％，并且如果患者年龄＞65岁，那么存活率小于5％。当前针对AML的治疗是生硬和苛刻的化学疗法(即，阿糖胞苷(cytarabine)、蒽环霉素(anthracycliine)等)，其不具有靶向性，并且具有限制性脱靶毒性。因此，对将可能对某一治疗敏感的患者与不敏感的患者区分存在迫切未满足的医学需要。本专利技术满足这个需要，并且提供用于有效治疗癌症的组合物和方法。专利技术概述本专利技术提供用于治疗癌症的组合物和方法。在一些实施方案中，本专利技术部分地基于如下发现：尾相关同源框蛋白(Caudal-relatedHomeoboxprotein)CDX2-Krüppel样因子4(KLF4)信号传导路径(“CDX-KLF4信号传导路径”)对于一组癌症的发病机理是重要的，并且能够调节CDX2-KLF4信号传导路径的活性剂可用于有效治疗所述癌症。在一个方面，本专利技术提供用于治疗癌症的组合物。在一些实施方案中，组合物包含至少一种可调节人受试者中的CDX2-KLF4信号传导路径的抗癌活性剂。在不希望受任何特定理论束缚下，本专利技术的抗癌剂可通过一种或多种机理起作用。所述机理包括但不限于：(1)抑制CDX2活性；(2)诱导KLF4活性；(3)诱导p21CDK抑制剂；(4)诱导G1/S细胞周期阻滞；(5)诱导半胱天冬酶(Caspase)3；以及(6)诱导凋亡。如本文所用，术语CDX2-KLF4信号传导路径中的组分的“活性”可为在基因组DNA水平、转录水平、转录后水平、翻译水平、翻译后水平上的参数，包括但不限于基因活性、RNA活性和蛋白质活性。基因活性可为基因拷贝数、基因扩增数或启动子活性等。RNA活性可为mRNA丰度、合成速率和/或稳定性等。蛋白质活性可为蛋白质丰度、合成速率、稳定性、酶活性、磷酸化速率、修饰、结合活性等。在一些实施方案中，活性剂是小分子药物化合物。在一些实施方案中，药物化合物是US2007/0123553A1中所述的2，4，5-三取代的咪唑化合物，或US8,148,392中所述的2-吲哚基咪唑并[4，5-d]菲咯啉化合物，或其功能性衍生物。在一些实施方案中，药物化合物具有式I结构：其中R1是C1-C4烷基；并且R2是卤素。在一些实施方案中，R1是甲基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，药物化合物选自由以下组成的组：在一些实施方案中，药物化合物具有式II结构：(也称为LOR-253或APTO-253)在一些实施方案中，癌症与人受试者中的CDX2-KLF4信号传导路径的异常活性相关。在一些实施方案中，当相较于对照组的活性时，CDX2-KLF4信号传导路径中的一种或多种组分具有异常活性。在一些实施方案中，癌症是白血病/淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，MDS是高风险MDS。在一些实施方案中，癌症是急性髓细胞白血病(AML)。在一些实施方案中，AML是难治性AML。在一些实施方案中，AML是年长性AML。在一些其它实施方案中，癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，ALL是儿科ALL。在一些实施方案中，儿科ALL是儿科T细胞ALL或儿科B细胞ALL。在一些其它实施方案中，癌症是慢性髓细胞白血病(CML)。在一些实施方案中，癌症是成人T细胞白血病(ATLL)。在一些实施方案中，癌症由1型人嗜T淋巴细胞病毒引起。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤、胃癌或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkittslymphoma)或B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是任何本文所述的癌症的组合。在一些实施方案中，人受试者具有MDS的一种或多种症状。在一些实施方案中，待治疗的人受试者的血细胞(诸如骨髓血细胞)产生失效。在一些实施方案中，人受试者患有贫血。在一些实施方案中，人受试者具有由骨髓衰竭引起的低血球计数。在一些实施方案中，癌症是急性髓细胞白血病(AML)。在一些实施方案中，AML是难治性AML。在一些实施方案中，AML是年长性AML。如本文所用，年长性AML患者是年龄超过60岁，患有或可能患有AML的那些患者。在一些实施方案中，年长性AML患者处于他们的首次复发中。在一些实施方案中，AML不是年长性AML。如本文所用，非年长性AML患者是年龄等于或低于60岁，患有或可能患有AML的那些。在一些实施方案中，非年长性AML患者处于他们的第二次复发中。在一些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，ALL是儿科或儿童ALL。如本文所用，儿科或儿童ALL患者是年龄低于21岁，患本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗人受试者的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向需要所述治疗的人受试者施用有效量的化合物或其药理学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I：其中R1是C1‑C4烷基；并且R2是卤素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.04 US 61/887,285;2013.12.20 US 61/919,023;1.一种治疗人受试者的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向需要所述治疗的
人受试者施用有效量的化合物或其药理学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I：
其中
R1是C1-C4烷基；并且
R2是卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述人受试者的骨髓血细胞产生失效。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述人受试者患有贫血。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述人受试者具有由骨髓衰竭引起的低血球计数。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R1是甲基、异丙基或叔丁基。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的式：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物具有式II：
8.如权利要求1所述的方法，其中所述人受试者具有MDS的一种或多种症状。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述MDS是高风险MDS。
10.一种治疗人受试者的方法，其包括向人受试者施用有效量的化合物或其药理学上
可接受的盐或溶剂合物，其中所述人受试者患有选自由以下组成的组的病状：急性髓细胞
白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病(ATLL)、淋巴瘤、胃癌和多发
性骨髓瘤，并且其中所述化合物具有式II：
11.如权利要求10所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·G·莱斯，
申请(专利权)人：艾普托斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA