【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2013年11月22日提交的、名称为“TETRACYCLICAUTOTAXININHIBITORS”的美国临时专利申请61/907,947和2014年8月15日提交的、名称为“TETRACYCLICAUTOTAXININHIBITORS”的美国临时专利申请62/038,093的权益，其中每一篇专利申请均通过引用整体并入本文。
本文描述了作为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与自分泌运动因子活性相关的病况、疾病或病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂酸(LPA)是一种充当例如多种细胞类型的促分裂原、化学引诱物和存活因子的脂质介质。LPA信号传导与例如癌症和纤维化疾病相关。
技术实现思路
本文所述的化合物是自分泌运动因子(ATX)抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂作为用于治疗或预防这样的疾病或病况的药剂是有用的，其中ATX和/或LPA参与、涉及该疾病的病因学或病理学，或以其他方式与该疾病的至少一种症状相关联。抑制ATX和/或LPA的生理学活性对多种疾病或病况是有用的。ATX-LPA信号传导途径与纤维化疾病和癌症相关。本文所述的化合物用于治疗这样的疾病或病况，其中自分泌运动因子活性导致该疾病、病症或病况的症状或进展。在一个方面，本文所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含自分泌运动因子抑制...
【技术保护点】
具有式(VI)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R1为H、卤素、‑CN、‑OH、C1‑C4烷基、C1‑C4氟烷基或C1‑C4氘代烷基；R3为H、F、C1‑C4烷基或C1‑C4氟烷基；R4为H、F、C1‑C4烷基或C1‑C4氟烷基；R7为H或F；每个RA取代基独立地为H、卤素、OH、‑O‑C1‑C4烷基、‑CN、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基或C1‑C6氘代烷基；n为0或1；X为–CH＝、‑N＝或‑CF＝；且W为–C(＝O)‑、–C(＝S)‑或‑CH2‑。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.22 US 61/907,947;2014.08.15 US 62/038,0931.具有式(VI)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氘代烷基；
R3为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R4为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R7为H或F；
每个RA取代基独立地为H、卤素、OH、-O-C1-C4烷基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
n为0或1；
X为–CH＝、-N＝或-CF＝；且
W为–C(＝O)-、–C(＝S)-或-CH2-。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、F、Cl、-
CN、–CH3、–CF3或–CD3。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H或Cl。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为H或-CH3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为H或-CH3。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X
为–CH＝或-N＝。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W
为–C(＝O)-或-CH2-。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n
为0。
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为：
6-(4-氟苄基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-3(2H)-
酮(化合物编号1-13)；
6-(4-氟苄基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,3
(2H)-二酮(化合物编号1-15)；
(S)-6-(4-氟苄基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,
3(2H)-二酮(化合物编号1-130)；
8-[对氟苯基)甲基]-6.8.11.13-四氮杂四环[7.7.0.02,7.011,15]十六烷-1(9),2
(7),3,5-四烯-12,14-二酮(化合物编号C109)；
6-(4-氟苄基)-11,11-二甲基-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-
b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物编号A110)；
6-(4-氟苄基)-11,11-二甲基-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-
b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物编号A110对映体A)；或
6-(4-氟苄基)-11,11-二甲基-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-
b]吲哚-1,3(2H)-二酮(化合物编号A110对映体B)；
或任意前述化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物。
10.具有式(Ia)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-CN、C1-C4烷基、-CF3或C1-C4氘代烷基；
R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷
氧基；
R3为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R4为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R5为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R6为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R7为H或F；
R8独立地选自H、-OH、-OR9、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；
L1为不存在、取代或未取代的C1-C4亚烷基，或取代或未取代的C3-C7亚环烷基；
A为取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、
取代或未取代的单环杂环烷基，或取代或未取代的双环杂环烷基；
每个RA取代基独立地为H、卤素、OH、-OR9、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代
烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或
未取代的芳基、-C1-C4亚烷基-取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷
基-取代或未取代的杂芳基、-C(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)R9、-SR9、-S(＝O)2N(R10)2、-
NR10S(＝O)2R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-
NHC(＝O)R9或-NHC(＝O)OR9；
或者两个RA基团可以与连接这两个RA基团的居间原子一起形成含有0-3个选自–O-、-
NR11-和–S-的杂原子的取代或未取代的环；
n为0、1、2、3或4；
X为–CH＝、-N＝或-CF＝；
W为–C(＝O)-、–C(＝S)-或-CH2-；
Y为–C(＝O)-、–C(＝S)-、-CH2-或-CF2-；
Z为-CH2-、-O-、>N-(C1-C6烷基)、-Z’-、-Z’-NH-或–NH-Z’-；
Z’为>N-L2-B-L3-Q；
L2为不存在、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6亚氟烷基，或取代或未
取代的C3-C6亚环烷基；
B为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR11-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR10-或–NR10C(＝
O)-；
L3为不存在、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6亚氟烷基，或取代或未
取代的C3-C6亚环烷基；
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-OH、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、–C(＝O)NH-
OH、–C(＝O)NH-CN、–SO2NHC(＝O)R9、-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2、四唑基、羧酸生物电子
等排体、取代或未取代的单环杂环、-S(＝O)2R9、-S(＝O)R9、-SR9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S
(＝O)2R9、-OC(＝O)R9、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9或-
NHC(＝O)OR9；
每个R9独立地为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的
苯基、-C1-C4亚烷基-取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-取
代或未取代的单环杂芳基，或取代或未取代的双环杂芳基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代
的苯基、-C1-C4亚烷基-取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基，或-C1-C4亚烷
基-取代或未取代的单环杂芳基；
或者连接至同一N原子的两个R10基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的
杂环；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、-
C1-C4亚烷基-取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-取代或未
取代的单环杂芳基、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R10或-C(＝O)N(R10)2；
t为0或1；且
u为0或1。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Z为-CH2-、-O-、>N-(C1-C6烷基)或-Z’-；
Z’为>N-L2-B-L3-Q；
L2为不存在、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6亚氟烷基，或取代或未
取代的C3-C6亚环烷基；
B为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR11-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR10-或–NR10C(＝
O)-；
L3为不存在、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6亚氟烷基，或取代或未
取代的C3-C6亚环烷基；且
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-OH、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、–C(＝O)NH-
OH、–C(＝O)NH-CN、–SO2NHC(＝O)R9、-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2、四唑基或羧酸生物电子
等排体。
12.如权利要求10或权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中：
Z为-Z’-。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中：
L2为C1-C6亚烷基或C3-C6亚环烷基；
B不存在；且
L3不存在。
14.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中：
L2为C1-C6亚烷基；
B不存在；且
L3不存在或为C3-C6亚环烷基。
15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中
L2为C1-C6亚烷基；且
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、四唑基或羧酸生
物电子等排体。
16.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中：
L2为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；且
Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
17.如权利要求10-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中：
R3为H、F、Cl...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·霍华德·哈钦森，戴维·罗纳根，马丁·罗伯特姆，安迪利耶·戈克钦·赖伊，
申请(专利权)人：法玛克亚公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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