【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，属于药物化学
技术介绍
替卡格雷(ticagrelor)是一种新型的小分子抗凝血药，具有选择性的作用效果，欧盟和美国食品药品管理局(FDA)分别于2010年12月和2011年7月批准上市销售。目前，包括欧盟、美国、巴西、加拿大、澳大利亚及俄罗斯等40多个国家批准替卡格雷用于治疗急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)。临床试验证实，与氯吡格雷、普拉格雷等噻吩吡啶类抗凝血药不同，替卡格雷能可逆性地作用于二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)受体亚型P2Y12，明显抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起效快，有助于改善ACS患者的症状，降低ACS临床治疗中形成血栓的风险，尤其适用于需要进行冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯吡格雷和普拉格雷的不足。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。现有技术中，合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法主要为两种：一是通过合成消旋体的2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，然后通过拆分得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；这样会损失一半的原料，造成很大的浪费，而且合成的效率也很低。二是通过合成手性的(S)-(3,4-二氟苯基)环氧乙
【技术保护点】
一种制备(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，包含：(1)使1,2‑二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下进行傅克反应，以形成化合物A，该酰氯的化学结构式为其中R为氢、有取代或无取代的烷基或有取代或无取代的芳香基，该化合物A的化学结构式为(2)使该化合物A与硼氢化合物进行还原反应，以形成产物B，该产物B为与的混合物；(3)使该产物B进行死循环反应，以形成产物C，该产物C为与的混合物；(4)使该产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，以形成化合物D与化合物E，该化合物D的化学结构式为该化合物E的化学结构式为(5)使该化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，以形成化合物F，该化合物F的化学结构式为(6)使该化合物F与甲酸甲酯在一气氛中及在醇钠的作用下进行氨解反应，以形成化合物G，该化合物G的化学结构式为该气氛为氨气、酰胺气或其组合；以及(7)使该化合物G进行霍夫曼降解反应，以形成(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺，其化学结构式为
【技术特征摘要】
2014.12.17 TW 1031441121.一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，包含：
(1)使1,2-二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下进行傅克反应，以形成化合物A，该酰氯
的化学结构式为
其中R为氢、有取代或无取代的烷基或有取代或无取代的芳香基，该化
合物A的化学结构式为(2)使该化合物A与硼氢化合物进行还原反应，以形成产物B，该产物B为
与的混合物；
(3)使该产物B进行死循环反应，以形成产物C，该产物C为与
的混合物；
(4)使该产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，以形成化合物D与化合物E，该化
合物D的化学结构式为该化合物E的化学结构式为(5)使该化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，以形成
化合物F，该化合物F的化学结构式为(6)使该化合物F与甲酸甲酯在一气氛中及在醇钠的作用下进行氨解反应，以形成化合
物G，该化合物G的化学结构式为该气氛为氨气、酰胺气或其组合；
以及
(7)使该化合物G进行霍夫曼降解反应，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，其
化学结构式为2.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，该
催化剂包含金属手性配体，其化学结构式为其中M为铁、
钴或镍，A为氢、卤素、烷基或酯基3.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，该
步骤(1)中，该1,2-二氟苯、该三氯化铝与该酰氯的摩尔比为1∶(1～10)∶(1～10)，反应温度
为0～40℃，反应时间为3～30小时；该步骤(2)中，该化合物A与该硼氢化合物的摩尔比为1∶
(0.2～2)，反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～10小时；该步骤(3)中，反应温度为0～40
℃，反应时间为1～12小时；该步骤(4)中，该产物C、该金属手性配体与该水的摩尔比为1∶
(0.01～0.1)∶(0.4～0.8)，反应温度10～60℃，反应时间12～60小时；该步骤(5)中，该化合
物D、该叔丁醇化合物与该磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度40～
110℃，反应时间1～30小时；该步骤(6)中，该化合物F、该醇钠与该甲酸甲酯的摩尔比为1∶
(0.5～2)∶(0.5～2)，反应温度为40～65℃，该气氛的压力为0～10托，反应时间为10～80小
时；该步骤(7)中，该化合物G在碱的作用下进行该霍夫曼降解反应，该碱包含氢氧化钠与次
氯酸钠，该化合物G、该氢氧化钠与该次氯酸钠的摩尔比为1∶(1～5)∶(2～8)，反应温度为40
～65℃，反应时间为1～80小时。
4.如权利要求3所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，该
步骤(1)中，该1,2-二氟苯、该三氯化铝与该酰氯的该摩尔比为1∶1.2∶1.2，该反应温度为回
流温度，该反应时间为10小时；该步骤(2)中，该化合物A与该硼氢化合物的该摩尔比为1∶
0.25，该反应温度为10℃，该反应时间为2小时；该步骤(3)中，该反应温度为25℃，该反应时
间为8小时；该步骤(4)中，该产物C、该金属手性配体与该水的该摩尔比为1∶0.025∶0.5，该
反应温度为25℃，该反应时间为48小时；该步骤(5)中，该化合物D、该叔丁醇化合物与该磷
酰基乙酸三乙酯的该摩尔比为1∶1.5∶1.5，该反应温度为80℃，该反应时间为11小时；该步
骤(6)中，该化合物F、该醇钠与该甲酸甲酯的该摩尔比为1∶0.75∶1，该反应温度为40℃，该
气氛的该压力为2托，该反应时间为48小时；该步骤(7)中，该化合物G、该氢氧化钠与该次氯
酸钠的该摩尔比为1∶5∶2，该反应温度为40℃，该反应时间为8小时。
5.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，该
步骤(1)中，使该1,2-二氟苯与该酰氯在该三氯化铝的作用下，于一溶剂中及氮气下进行该
傅克反应，该溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；该步骤(2)中，使该化合物A与该硼氢化
合物于一溶剂中进行该还原反应，该硼氢化合物为钠硼氢、钾硼氢或其组合，该溶剂为醇；
该步骤(3)中，使该产物B于一溶剂中且在碱的作用下进行该死循环反应，该溶剂为二氯甲
烷、二氯乙烷或其组合，该碱为无机碱、有机碱或其组合，该无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或
其组合，该有机碱为氨水、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组
合；该步骤(5)中，使该化合物D与该磷酰基乙酸三乙酯在一溶剂中及该叔丁醇化合物的作
用下进行该酯化反应，该溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合，该叔丁醇化合物为叔丁醇钠、叔
丁醇钾或其组合；该步骤(6)中，使该化合物F与该甲酸甲酯在该气氛及醇中及在该醇钠的
作用下进行该氨解反应，该醇为甲醇、乙醇或其组合，该醇钠为甲醇钠、乙醇钠或其组合。
6.如权利要求5所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，该
步骤(2)中，该醇为甲醇；该步骤(3)中，该碱为三乙胺。
7.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，其特征在于，
该步骤(1)包含：反应结束后，冷却反应液；将该反应液倒入冰水中搅拌至分层；将该分
层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；依序用水洗、饱和碳酸氢钠洗及水洗该有机层；
以硫酸镁干燥该有机层；以及过滤及浓缩该有机层，以得到该化合物A；
该步骤(2)包含：反应结束后，冷却反应液；依序加入二氯甲烷及滴加NH4Cl水溶液至该
反应液中，搅拌至分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以饱和氯化钠水
溶液干燥该有机层；以及过滤及浓缩该有机层，以得到该产物B；
该步骤(3)包含：反应结束后，冷却反应液并分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再
合并有机层；以及水洗、干燥及浓缩该有机层，以得到该产物C；
该步骤(4)包含：反应结束后，加入正己烷和水至反应液中，再搅拌及过滤至分层；将该
分层的水层用正己烷萃取，再合并有机层；以及水洗、干燥及浓缩该有机层，以得到该化合
物D；
该步骤(4)更包含：将该分层的该水层用该正己烷萃取之后，再合并水层；加入氯化钠
至该水层中，再用乙酸乙酯萃取，再合并该有机层；以及用饱和氯化钠水溶液洗、干燥及浓
缩该有机层，以得到该化合物E；
该步骤(5)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至该反应液中静置至分层；将该分层
的水层用甲苯萃取，再合并有机层；以及水洗及减压浓缩该有机层，以得到该化合物F；
该步骤(6)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至该反应液中再过滤，...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕学烱，
申请(专利权)人：日名国际药品有限公司，吕学烱，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71
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