含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有罗苏伐他汀和依泽麦布的药物组合物，其中活性成分和赋形剂的相互作用最小，活性成分存在于空间上分开或接触的物理相中，且其中活性成分从两相的释放以暂时分开的方式而不是同时发生的方式进行，或从一相中的释放比从另一相延迟开始。本发明专利技术进一步的方面是用于降低在含几种由压制生产的固相的组合药物组合物中活性成分-赋形剂的相互作用或活性成分之间的相互作用的方法，其包括调节所述压制的固相的崩解时间彼此不同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术的
本专利技术涉及立即释放的组合药物组合物，其含有胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂活性成分，更特别地为作为HMG-CoA还原酶抑制剂的罗苏伐他汀[((E)-(+)-7-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸]或其可药用盐和依泽麦布[[((3R,4S)-l-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟基-苯基)-2-氮杂环丁酮(azetidinon))]，其中活性成分的药物相互作用最小化。更特别地，本专利技术涉及药物组合物，其中活性成分的药物相互作用最小化，并且其含有在彼此以小表面积接触的物理相(physicalphase)中的两种活性成分或其中所述物理相是空间上彼此分开的。本专利技术的另一个目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其中所述活性成分的药物相互作用最小化，其中所述两种活性成分存在于彼此以小表面积接触的物理相中或其中所述相是空间上彼此分开的，并且其中两种活性成分从所述两个相的的释放以时间上分开的方式进行或一种活性成分从第一相中的释放比另一种活性成分延迟开始。本专利技术的一个进一步的目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其中活性成分的相互作用最小化，其中所述两种活性成分存在于彼此以小表面积接触的物理相中或所述相是空间上分开的，所述相是通过压制产生，并且其中所述相的崩解时间彼此不同。这样的组合物的特征在于活性成分的释放的发生具有暂时性差别(temporarydifference)。现有技术依泽麦布是一种选择性的胆固醇抑制剂，当单独的他汀类治疗的作用不足时，当其与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)一起给药时，可用作饮食助剂以治疗患有原发性高胆固醇血症的患者。根据现有技术，依泽麦布和罗苏伐他汀的组合还可有利地用于降低脂类代谢障碍中的血浆LDL-C和Apo-B浓度。就关注的物理-化学性质而言，依泽麦布是一种具有差水溶解性和胃肠液溶解性但溶于有机溶剂的白色结晶粉末。根据生物药物分类系统(BCS)，依泽麦布属于II类。在这种活性成分的情况下，通过活性成分的溶解度确定生物利用度。罗苏伐他汀是酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶-A还原酶的选择性的竞争性抑制剂，通过抑制该酶，降低了肝中胆固醇生物合成的速率。罗苏伐他汀在治疗性应用中使用可药用盐，比如钙盐或锌盐。罗苏伐他汀属于生物药物分类系统(BCS)的III类，具有良好的水溶解性和体液溶解性。在配制含有较差溶解性的依泽麦布和罗苏伐他汀或其可药用盐的组合物期间，应当确保在体外溶出试验期间具有监管要求的顺应性，根据该顺应性，在30分钟的测试时间之内，活性成分的溶出量应当为至少80％。溶出介质的组成是通过管理机构的指南指定的。在配制组合药物组合物期间，应当考虑单独活性成分之间及活性成分和赋形剂之间的药物相互作用。表述药物相互作用“(下文中缩写为相互作用)\指如下意义上的相互作用：其影响活性成分的稳定性、能够引起活性成分在制备、贮存或使用期间分解或其影响药物组合物使用的适合性，比如影响活性成分溶出或溶出的重现性。在制备其中从制药技术的观点来看几种活性成分显示出显著不同的性质或当某些活性成分彼此不相容时的组合药物制剂的情况下，这种活性成分应当用独立的赋形剂体系配制。然而，在这种情况下，也应当考虑活性成分与用于第二活性成分的制剂的赋形剂体系中使用的赋形剂的相互作用的可能性。现有技术已知用于改善依泽麦布的溶解性的几种方法，其是基于依泽麦布的非晶化、使其转化成聚合物分散体、通过与亲水性赋形剂共研磨使其亲水化、加入表面活性剂或微粉化。除了上述之外，依泽麦布的溶出速率可能受其结晶形式选择的影响。使用非晶化活性成分的缺点在于由于非晶形状态的高自由能，活性成分可转化成结晶形式，其伴随溶解度和生物利用度的变化。此外，非晶形状态的活性成分的稳定性通常低。因此，为了保持非晶形形态学，通常需要特别的赋形剂和方法。根据欧洲专利No.1799648中公开的这种方法之一，依泽麦布以非晶形状态吸附到聚合物基质或制备成如固态非晶形分散体的聚合物。类似的方法已经公开在国际专利申请WO2008063766、WO2008101723和WO2010037728中。在欧洲专利No.EP1531805中，已经公开了不含抗坏血酸的药物组合物，其包括作为活性成分的依泽麦布和辛伐他汀，并且还包括抗氧剂赋形剂，例如丁基羟基茴香醚或没食子酸丙酯。在制剂期间，通过在亲水性聚合物(聚维酮)的存在下制粒增强了依泽麦布的溶解度。根据国际专利申请WO2007/011349中公开的进一步的方法，通过用可药用糖配制活性成分提高了水溶性差的活性成分比如依泽麦布的生物利用度。在微粉化期间，活性成分的自由能类似于非晶化增加。另外，微粉化通常导致材料的显著损失。此外，由于静电电荷在微粉化物质中累积和导致颗粒之间的排斥力，形成具有不利低密度且更不适于进一步处理的物质。在US专利申请No.2007/027052中，公开了一种药物组合物其中由具有粒径d(90)小于25μm的活性成分获得依泽麦布的合适溶解度。在欧洲专利申请No.1849459中，公开了一种药物组合物，其中依泽麦布与至少一种亲水性赋形剂比如糖或多糖、淀粉或预胶化淀粉共研磨。在研磨之后依泽麦布d(50)的粒径小于25μm。因此，根据该申请中公开的方法，微粉化与使用亲水性赋形剂组合。根据在国际专利申请No.2009/074286中公开的组合物，通过使用增加溶解度的组分比如月桂基硫酸钠或具有碱性的亲水性赋形剂比如N-甲基-D-葡糖胺和通过减小依泽麦布的粒径获得依泽麦布的合适溶解度。在国际专利申请No.2009/077573中，已经公开了其中依泽麦布作为沉淀的微粒存在的悬浮液。在制备该悬浮液期间，将依泽麦布溶解，用逆溶剂沉淀，分离，干燥并再悬浮。接着，将如此得到的悬浮液匀化。该申请中公开的方法的缺陷是复杂的多步骤方法不适于以工业规模制备含有具有合适窄粒径分布的依泽麦布颗粒的悬浮液。国际专利申请No.2009/077573中公开的方法的缺点大部分被国际专利申请No.2011012912中公开的方法所消除。该方法主要是基于由逆溶剂从其溶液中沉淀依泽麦布，和通过使用如此得到的包括微小尺寸的结晶依泽麦布颗粒的依泽麦布悬浮液制备含依泽麦布的颗粒，所述逆溶剂任选地含有表面活性剂比如月桂硫酸盐衍生物或其它赋形剂。在该情况下，在配制期本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有依泽麦布和罗苏伐他汀或其可药用盐的固定剂量、立即释放的药物组合物，特征在于活性成分各自存在于空间上分开或彼此以小表面积接触的物理相中，并且活性成分从所述两个相的释放和溶出在时间上分开进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.30 HU P13005641.含有依泽麦布和罗苏伐他汀或其可药用盐的固定剂量、立即释放的药物组合物，特
征在于活性成分各自存在于空间上分开或彼此以小表面积接触的物理相中，并且活性成分
从所述两个相的释放和溶出在时间上分开进行。
2.根据权利要求1的药物组合物，特征在于所述空间上分开的或彼此以小表面积接触
的相是通过压制产生的。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述含有活性成分的相是片剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，特征在于所述含依泽麦布的相包括月桂基硫
酸钠。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其包括物理分开或彼此以小表面积接触的片
剂形式的两个相，所述相填充到胶囊中。
6.根据权利要求2至5中任一项的药物组合物，其中所述相的崩解时间不同。
7.根据权利要求6的药物组合物，特征在于所述空间上分开的或彼此以小表面积接触
的物理相的崩解时间的差值在5至1800秒、优选地10至300秒、最优选地20至240秒之间。
8.根据权利要求1至6中任一项的药物组合物，特征在于其含有作为活性成分的游离酸
形式的罗苏伐他汀或可药用罗苏伐他汀盐，优选罗苏伐他汀钙盐或罗苏伐他汀锌(2:1)盐。
9.根据权利要求1至8中任一项的药物组合物，特征在于其含有微粒形式的依泽麦布。
10.根据权利要求1至8中任一项的药物组合物，特征在于所述空间上分开的物理相的
特征距离为1至35mm。
11.片剂，其含有作为活...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·菲舍尔，Z·齐格蒙德，G·尤法陆斯，P·统卡那吉，A·奥尔班，M·阿吉亚格斯，
申请(专利权)人：埃吉斯药物私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU